[发明专利]一种制备列净类降糖药中间体的方法

说明书

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种制备列净类降糖药关键中间体的新方法，具体涉及卡格列净(Canagliflozin)、达格列净(Dapagliflozin)和恩格列净(Empagliflozin)的关键中间体(C‑1、D‑1和E‑1)的制备方法。所述的方法包括：1)在共溶剂的存在下，原料芳基溴2与有机锂试剂发生卤素金属交换得到芳基锂试剂3，再与TMS保护的葡萄糖酸内酯4发生亲核加成反应得到过渡态产物5；2)5先脱去TMS保护基，再将半缩酮转化为缩酮即得构型单一的关键中间体1。本方法能够立体选择性的合成卡格列净、达格列净和恩格列净的关键中间体(C‑1、D‑1和E‑1)，反应收率较高(75％)，产物纯度高(HPLC纯度95％左右)，有利于下一步的还原制备终产物。

技术领域：

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种制备列净类降糖药关键中间体的新方法，具体涉及卡格列净(Canagliflozin)、达格列净(Dapagliflozin)和恩格列净(Empagliflozin)的关键中间体(C-1、D-1和E-1)的制备方法。

背景技术：

卡格列净(Canagliflozin)，商品名:研发公司：田边三菱制药、第一三共、杨森。卡格列净于2013年3月29日获得了美国食品药品管理局(FDA)的上市批准，于2013年11月15日获得欧洲药物管理局(EMA)的上市批准，于2014年7月4日获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)的上市批准，于2017年9月29日获得中国食品药品监督管理局(CFDA)的上市批准。

达格列净(Dapagliflozin)，商品名:研发公司：阿斯利康、百时美施贵宝。达格列净于2012年11月12日获得欧洲药物管理局(EMA)的上市批准，于2014年1月8日获得了美国食品药品管理局(FDA)的上市批准，于2014年3月24日获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)的上市批准，于2017年3月13日获得中国食品药品监督管理局(CFDA)的上市批准。

恩格列净(Empagliflozin)，商品名:研发公司：勃林格殷格翰、礼来。恩格列净于2014年5月22日获得欧洲药物管理局(EMA)的上市批准，于2014年8月1日获得了美国食品药品管理局(FDA)的上市批准，于2014年12月26日获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)的上市批准，于2017年9月20日获得中国食品药品监督管理局(CFDA)的上市批准。

列净类降糖药是一种钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂。肾脏葡萄糖重吸收的90％是通过SGLT2蛋白完成的(SGLT1负责剩余的10％)。列净类降糖药减少了过滤的葡萄糖重吸收，降低肾糖阈，从而增加尿糖排出。此药可辅助饮食控制及运动，来改善成人II型糖尿病的血糖控制。

制备列净类降糖药的关键在于C(sp²)-C(sp³)葡萄糖苷键的构建，下面，以卡格列净为例介绍已有合成方法的优缺点：

目前，卡格列净C(sp²)-C(sp³)葡萄糖苷键的合成国内外有众多文献报道，多数采用有机锂试剂。首先制备芳基锂，然后于-78℃加入羟基被保护的葡萄糖酸内酯，发生亲核加成反应构建糖苷键。所得化合物脱去糖基部分的保护基即可转化为缩酮关键中间体C-1，此关键中间体可通过打浆分离纯化。最后，缩酮化合物C-1经过还原剂(例如：Et₃SiH/BF₃·Et₂O)还原即可得到终产物卡格列净。

关于卡格列净构建C(sp²)-C(sp³)葡萄糖苷键，专利WO2005012326A1、WO2017071813A1和文献J.Med.Chem.2010,53,6355–6360.与Org.Process Res.Dev.2018,22,27-39.中报道的合成路线如下：