[发明专利]不同粒径培比洛芬的制备方法

说明书

本申请公开了一种不同粒径培比洛芬的制备方法，其包括按照重量份数计，在1份培比洛芬中加入1～10份溶解溶剂，在‑10～50℃以下进行搅拌，后经过析晶搅拌、过滤并干燥得到不同粒径的培比洛芬。本申请的不同粒径培比洛芬的制备方法，填补了目前不同粒径培比洛芬颗粒制备方法的技术空白，解决了长久以来没有文献报告的不同粒径培比洛芬的制备问题,并且制备出来不同粒径的培比洛芬颗粒满足了不同的医药学需求。

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及不同粒径培比洛芬的制备方法及其应用。

背景技术

培比洛芬（Pelubiprofen），也有称培鲁比洛芬，结构式I 如下式所示。

化学名为：(±)-( E )-2-[4-(2-(氧代-环己叉基甲基)-苯基]丙酸，培比洛芬是非甾体镇痛和抗炎剂( NSAIDs )，是由2-苯基丙酸中间体衍生而来，因此是2-芳基丙酸家族的成员，其也是一种外消旋前药，具有镇痛、抗炎的功效。据报道，培比洛芬比其他非甾体类抗炎镇痛解热药如洛索洛芬、酮洛芬、布洛芬和萘普生具有更高的药理作用和耐受性。培比洛芬与塞来昔布在类风湿性关节炎患者中的疗效和安全性比较的III期临床试验结果表明，培比洛芬在减轻疼痛和缓解类风湿性关节炎患者僵硬方面与塞来昔布效果相当。

培比洛芬是一种非甾体类抗炎药（NSAIDs），是2-芳基丙酸的前药，对环氧合酶-2活性具有相对选择性的作用。LPS诱导的巨噬细胞和角叉菜胶诱导的急性炎症大鼠模型中的炎症介质的分子机制研究表明，培比洛芬参与COX活性和TAK1-IKK-NF-kB途径的双重抑制，揭示了培比洛芬的抗炎特性的分子基础。

培比洛芬4种代谢物包括饱和酮（M-A）、不饱和醇（M-B）、顺式醇（M-C）和反式醇（M-D）。人血浆中的主要代谢物是M-B，M-C和M-D，半衰期（t1 / 2）分别为0.9，2.6和1.2h。尿液的总回收率为剂量的26％，但在48小时内CS-670的变化不到2％。此外，用手性试剂衍生化后，通过HPLC检测代谢物的绝对构型，结果表明培比洛芬易于通过2-芳基丙酸部分的手性转化和人体中α，β-不饱和酮部分的立体选择性还原进行生物转化。

培比洛芬在骨关节炎患者的临床试验（2005年3月至2006年4月期间，六家韩国医院进行了III期临床试验，228例骨关节炎患者）的数据显示，该药物安全有效，与双氯芬酸钠具有相似的特征，其胃肠道出血副作用低，并在临床试验中能显著缓解疼痛症状。培比洛芬与塞来昔布在类风湿性关节炎患者中的疗效和安全性比较的III期临床试验结果表明，培比洛芬在减轻疼痛和缓解类风湿性关节炎患者僵硬方面与塞来昔布效果相当，但培比洛芬组药物不良反应高于塞来昔布组。

培比洛芬化合物最早公开于日本专利登记号1167548(日本专利申请号1977-98121)和日本专利登记号1637767(日本专利申请号1984-142567)中。培比洛芬化合物的合成路线文献报道很多，但是关于不同粒径的培比洛芬的制备方法则没有相关报道。

中国专利申请CN200980145070.3公开了一种溶出度和稳定性改善的培比洛芬口服药物制剂。培比洛芬溶出度的改善使得口服药物制剂显示出高的生物利用度，从而能迅速发挥其药理作用。产生最少的相关化合物使得它还能够稳定地贮存。其中特别限定了培比洛芬的粒径是1～30μm，整体而言，活性成分颗粒的粒径越小，其溶出度越好。较小粒径的活性成分增加了其表面积，然而，这导致了其与该口服制剂中含有 的其它添加剂更多的反应机会，反过来降低了所述活性成分的稳定性。因此其发明发现了具有高溶出度和稳定性的培比洛芬口服药物制剂，其结论为粒径为1～30μm的培比洛芬与特定的添加剂组合极大地增加了该口服药物制剂的溶出度和稳定性。

因此，不同粒径的培比洛芬颗粒在药物制剂中具有重要的作用，其可以改善溶出度，加强稳定性，适合在不同需求情况下的应用。在没有文献和资料报道关于培比洛芬不同粒径颗粒的制备方法的情况下，研发出一种能够制备不同粒径培比洛芬的方法，并符合成本低，环境污染小，并适用于工业化生产的方法非常有意义。