[发明专利]芳香聚酮类化合物ABX-C、BABX的合成方法

说明书

本发明提出了芳香聚酮类天然产物Anthrabenzoxocinones及其类似物的合成方法，包括芳香聚酮类天然产物ABX‑A、ABX‑E、ABX‑C、BABX、多环不饱和缩酮化合物如式12合成方法。以式1化合物和式2化合物发生分子间狄尔斯‑阿尔德反应制备式3化合物，再将式4化合物酚羟基分别用溴化苄和氯甲基加醚试剂保护制备式6化合物；式3化合物与式6化合物通过亲核加成反应以及分子内杂狄尔斯‑阿尔德反应得到式7化合物，式7化合物通过氧化再与芳基醛式11化合物发生钛酸四异丙酯介导的光催化的狄尔斯‑阿尔德反应得到式13，随后经氧化芳构化得到式15，再经脱保护及在苯环上选择性氯代等方法得到产物ABX‑A、ABX‑C、ABX‑E、BABX及相关类似物。本发明合成路线设计合理，原料便宜易得，易于大量制备，关键反应中间体易于修饰，为后续药物化学研究奠定基础。

技术领域

本发明属于药物化学及有机合成领域，具体涉及芳香聚酮类天然产物ABX-A、ABX-C、 ABX-E、BABX以及多环不饱和缩酮化合物、以及其合成方法和应用。

背景技术

Anthrabenzoxocinones类属于芳香聚酮类天然产物。ABX-A则是由Suda等人从紫黑链霉菌A24566分离得到。ABX-C、ABX-E则是由瞿旭东等人通过组合生物学的方法分离得到；而BABX 是由Singh等人在2005年从土壤链霉菌MA6657中分离得到。据初步的研究表明,Anthrabenzoxocinones类属于芳香聚酮类天然产物均对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌表现出良好的活性。据初步的研究表明,Anthrabenzoxocinones类属于芳香聚酮类天然产物均对于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和耐万古霉素粪肠球菌表现出良好的活性。例如， ABX-A对于包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌在内革兰氏阳性菌表现出良好的生物活性,其MIC 分别为3.13μg/mL。例如，ABX-C对于包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌表现出良好的生物活性,其MIC分别为0.89μg/mL、1.94μg/mL。多环不饱和缩酮化合物结构通常具有良好的生物活性，如，ABX-A、ABX-C、ABX-E、BABX对于包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌在内革兰氏阳性菌均表现出良好的生物活性。

结构如下：

至目前尚未见有关于Anthrabenzoxocinones类天然产物的全合成的相关报道。

发明内容

本发明首次创新提出了芳香聚酮类天然产物Anthrabenzoxocinones及其类似物的合成方法，包括ABX-A、ABX-C、ABX-E、BABX、多环不饱和缩酮化合物及其合成方法和应用，从而实现了芳香聚酮类天然产物及其类似物的合成，克服了现有技术存在的问题。本发明合成方法简洁高效，不仅在步骤上简洁高效有利于天然产物的大量制备，而且还有利于天然产物衍生物的合成，这将为后续药物化学研究奠定一定的基础。

本发明提出了一种芳香聚酮类化合物天然产物ABX-A的合成方法，以式1化合物为起始原料和式2化合物发生分子间狄尔斯-阿尔德反应得到片段式3化合物，式4化合物酚羟基分别用溴化苄和氯甲基加醚试剂保护制备片段式6化合物；将片段式3化合物与式6化合物发生亲核加成反应以及分子内杂狄尔斯-阿尔德反应制备片段式7化合物；式7化合物通过氧化生成式12化合物，所述片段式12化合物和芳基醛式11化合物发生钛酸四异丙酯介导的光催化的狄尔斯-阿尔德反应得到片段式13化合物，随后经氧化芳构化得到片段式15化合物，再经脱保护及在苯环上选择性氯代等得到所述芳香聚酮类化合物ABX-A。

所述合成方法的具体路线如下：