[发明专利]一种使用CpG寡脱氧核苷酸和β-1，3-葡聚糖的联合给药系统、方法和用途

说明书

本发明公开了一种使用CpG寡脱氧核苷酸和β‑1，3‑葡聚糖的联合给药系统，属于癌症的免疫治疗领域，本发明抑瘤效果显著，较单独用药或以复合物的联合给药更能发挥CpG寡脱氧核苷酸和β‑1，3‑葡聚糖的联合抑瘤效果，尤其是提前注射β‑1，3‑葡聚糖比CpG寡脱氧核苷酸和β‑1，3‑葡聚糖一起给药抑瘤效果好。

技术领域

本发明涉及癌症的免疫治疗领域，具体涉及一种使用CpG寡脱氧核苷酸和β-1，3-葡聚糖的联合给药系统、方法和用途。

背景技术

CpG寡脱氧核苷酸(CpG ODN)是包含免疫刺激CpG基序的短的(约20个碱基对)、单链的合成DNA片段，可以通过激活Toll样受体9来刺激机体的先天免疫和获得性免疫系统，主要包括可以直接激活B细胞、树突状细胞、巨噬细胞、抗原递呈细胞等；间接激活T细胞、NK细胞；诱导以TH1型为主的免疫应答，最终使得机体内的CD8+T细胞、Type I IFN增加，因此该CpG寡脱氧核苷酸(CpG ODN)在肿瘤免疫治疗中有着强大的潜在应用价值。

目前存在四种类型的CpG寡脱氧核苷酸，其每一种具有不同的骨架、序列和免疫刺激特性。A型CpG寡脱氧核苷酸通常包含具有磷酸二酯(PO)骨架和硫代磷酸酯(PS)多G尾的一个回文CpG基序，通过G残基形成分子间四分体和高分子量聚集体，增强稳定性，增加内体摄取和配体浓度，从而使其活化类浆细胞DC(pDC)以产生大量的IFN-α，但无法诱导pDC成熟和B细胞活化。其他三类(B，C，P型)CpG寡脱氧核苷酸由硫代磷酸酯(PS)骨架组成，B型CpG寡脱氧核苷酸是不含回文的多CpG基序，最有效的激活人类细胞的ODN通常有三个CpG基序，额外的CpG基序不能进一步增强活性，并且在18到26个核苷酸之间，能强烈活化B细胞以产生IL-6，但几乎不产生IFN-α；C型CpG寡脱氧核苷酸由一个位于5′端或近5′端的刺激性六聚CpG基序组成，并由一个T间隔基连接到一个富含GC的回文序列，具有类似于B型CpG寡脱氧核苷酸的一些序列要求，并结合了A型和B型的特性，刺激B细胞和活化类浆细胞DC(pDC)。P型CpG寡脱氧核苷酸分别含有两个回文CpG基序，也可以如B型活化B细胞和如A型活化类浆细胞DC(pDC)。

β-1,3-葡聚糖是一类主链由β-1,3-糖苷键连接而成的多聚糖,通常因来源不同而含有不同比例和大小的β-1,2/β-1,4/β-1,6-连接的支链，如香菇多糖和裂褶菌多糖(SPG)等。β-1,3-葡聚糖可以通过调节各种细胞因子的合成释放，清除自由基的方式来解除由环磷酰胺所引起的免疫抑制作用，除此之外还展现出了更为广泛的免疫学活性，包括：激活巨噬细胞、树突状细胞和和单核细胞，诱导NO的合成，调控与免疫反应相关的细胞信号传递，降低电离辐射对机体免疫力的损伤，促进免疫球蛋白的合成等。香菇多糖是一种以β-D(1→3)葡聚糖残基为主链，侧链为(1→6)葡聚糖残基的葡聚糖，具有免疫增强作用，可通过增强机体的免疫功能而发挥抗肿瘤活性。裂褶菌多糖(SPG)，一种来源于裂褶菌的可溶性β-1，3-葡聚糖，是在日本被批准作为宫颈癌患者的放疗增强剂的药物，持续使用近三十年。

基于CpG寡脱氧核苷酸(CpG ODN)及β-1,3-葡聚糖在肿瘤免疫治疗的作用机理及应用价值，目前已有两者联用的研究，如专利CN105683372A中公开了一种具有免疫增强活性的包含寡核苷酸的复合体及其用途，将B型CpG寡脱氧核苷酸和β-1，3-葡聚糖组合成一个复合体，进行一起给药。但是其治疗肿瘤的效果不佳，不能发挥两者联合最大的抑瘤效果。

发明内容

本发明的目的在于解决CpG寡脱氧核苷酸和β-1，3-葡聚糖联合治疗癌症效果不佳的问题，提供一种CpG寡脱氧核苷酸和β-1，3-葡聚糖的联合给药系统，抑瘤效果显著，较单独用药或以复合物的联合给药更能发挥CpG寡脱氧核苷酸和β-1，3-葡聚糖的联合抑瘤效果，尤其是提前注射β-1，3-葡聚糖比CpG寡脱氧核苷酸和β-1，3-葡聚糖一起给药抑瘤效果好。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种肿瘤免疫治疗联合给药系统，包含CpG寡脱氧核苷酸和β-1，3-葡聚糖。