[发明专利]一种替诺福韦二聚体的制备方法

说明书

本发明公开了一种替诺福韦二聚体的制备方法，包括如下步骤：取(R)‑9‑(2‑磷酸甲氧基丙基)‑腺嘌呤于非质子性溶剂中，在催化剂和缩合剂作用下反应，然后浓缩得到粗品；取粗品加水溶解，过滤，调节滤液pH＝2‑3，降温至10‑20℃，加反溶剂析晶，过滤，滤饼干燥得到替诺福韦二聚体。本发明制备工艺简捷、周期短，制得的替诺福韦二聚体的纯度高，标定含量高，可作为杂质标准品。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种替诺福韦二聚体的制备方法。

背景技术

替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐(Tenofovir Alafenamide Fumarate)，化学名为9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1-(异丙氧基羰基)乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤富马酸盐，是一种核苷酸逆转录酶抑制剂，用于治疗伴有代偿性肝病的慢性乙肝病毒(HBV)感染患者，其片剂于2016年11月首次在美国上市，商品名Vemlidy。

替诺福韦艾拉酚胺原料及其制剂在生产及贮藏过程中会产生替诺福韦二聚体杂质，其结构如式(I)所示。

该杂质产生途径有以下两条：一是替诺福韦艾拉酚胺合成过程中，由(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤原料聚合产生；二是替诺福韦艾拉酚胺降解产生。该杂质在专利WO2017221189及日本《医薬品インタビューフォーム》(tenofoviralafenamide)中均有记载，但未公开制备方法。中国专利CN109081853虽公开了其合成方法，但其产品纯度低于95％，进行结构鉴定和含量标定均较困难，不能符合本领域技术人员使用的标准品的要求。

发明内容

基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种替诺福韦二聚体的制备方法，本发明制备工艺简捷、周期短，制得的替诺福韦二聚体的纯度高，标定含量高，可作为杂质标准品。

本发明提出了一种替诺福韦二聚体的制备方法，包括如下步骤：取(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤于非质子性溶剂中，在催化剂和缩合剂作用下反应，然后浓缩得到粗品；取粗品加水溶解，过滤，调节滤液pH＝2-3，降温至10-20℃，加反溶剂析晶，过滤，滤饼干燥得到替诺福韦二聚体。

优选地，反溶剂为非质子性溶剂。

优选地，反溶剂包括1,4-二氧六环、四氢呋喃、乙腈、丙酮中的至少一种。

优选地，反溶剂为乙腈。

优选地，析晶1-2h。

优选地，干燥为减压干燥。

优选地，干燥温度为60-70℃，干燥时间为6-8h。

优选地，用盐酸调节pH。

优选地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤与水的质量体积比为1g:6-20ml。

优选地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤与水的质量体积比为1g:8-12ml。

优选地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤与反溶剂的质量体积比为1g:6-20ml。

优选地，(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)-腺嘌呤与反溶剂的质量体积比为1g:8-12ml。

优选地，反应温度为70-90℃，反应时间为2-3h。

优选地，非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮或吡啶。

优选地，非质子性溶剂为N-甲基吡咯烷酮或吡啶。

优选地，非质子性溶剂为吡啶。