[发明专利]重酒石酸去甲肾上腺素、其纯化方法及其应用

说明书

本发明涉及重酒石酸去甲肾上腺素、其纯化方法及其应用。所述重酒石酸去甲肾上腺素的纯化方法包括以下步骤：(1)将重酒石酸去甲肾上腺素溶于溶剂中，得到溶清状态的溶液；(2)将上述溶液脱色，得到脱色溶液；(3)采用微孔滤膜过滤上述脱色溶液，降温结晶，得到精制品；任选地，所述方法进一步包括以下步骤：(4)将所述精制品多次重复步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)后得到重酒石酸去甲肾上腺素的精制品，其中，多次重复的次数为n，n≥1。本发明的纯化后的重酒石酸去甲肾上腺素光学纯度高、品质好、收率高、稳定性好，适用于药物等方面的应用以及工业化大生产。

技术领域

本发明涉及一种重酒石酸去甲肾上腺素、其纯化方法及其应用，属于药物合成及纯化工艺领域。

背景技术

去甲肾上腺素，是肾上腺素去掉N-甲基后形成的物质，在化学结构上属于儿茶酚胺，目前药用的是人工合成的左旋异构体，常用其重酒石酸盐。重酒石酸去甲肾上腺素(Norepinephrine Bitartrate)，化学名为(R)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)-1,2-苯二酚重酒石酸盐一水合物，旧称“正肾上腺素”，其结构如下式所示：

重酒石酸去甲肾上腺素常用于治疗急性心肌梗死、体外循环或嗜铬细胞瘤切除术后等引起的低血压；作为急救时补充血容量的辅助治疗；也可用于椎管内阻滞时的低血压及心跳骤停复苏后血压维持。因此，研究其合成工艺具有很大的经济价值和社会意义。

文献中关于重酒石酸去甲肾上腺素合成路线的报道很多，大多是以儿茶酚为原料，经过氯乙酰化、氨化、钯碳催化氢化、L-酒石酸拆分成盐得到(参见，例如非专利文献1((—)-重酒石酸去甲肾上腺素的合成研究，梁大伟、王悦秋，《化工技术与开发》2014年第8期)。但是采用非专利文献1所示合成路线制备得到粗品经2次精制后的最终产品的纯度最高仅达到88.9％，若要进一步提高产品的质量非常困难。通过检索发现，目前市售产品异构体含量均高于3％，且目前没有公开文献或者技术能够有效将重酒石酸去甲肾上腺素中异构体的含量进一步降低。

由于原料药的质量在一定程度上会影响制剂的品质，制剂过程中使用异构体含量低的原料药在一定程度上可降低其制剂工艺的要求。目前在各国药典标准(CHP/EP/JP/IP/USP)中，对于重酒石酸去甲肾上腺素的质量标准的要求仅有理化项目的检测，即使是最新版的欧盟CEP标准中新增了异构体含量的检测指标，也只是要求异构体含量≤5.0％。可见，对于如何在提高收率的同时获得医药级的异构体含量更低的重酒石酸去甲肾上腺素，在技术上仍然有很大的提升空间。

发明内容

发明要解决的问题

针对现有技术中存在的上述缺陷，本发明的目的在于提供一种重酒石酸去甲肾上腺素、其纯化方法及其应用，其能够进一步降低重酒石酸去甲肾上腺素产品中的异构体的含量，克服现有技术的合成工艺中的缺点，从而提供光学纯度高、品质好、收率高、稳定性好，适用于工业化大生产的重酒石酸去甲肾上腺素。

用于解决问题的方案

为解决上述技术问题并实现上述目的，本发明采用以下技术方案实现：

根据本发明的一方面，提供一种重酒石酸去甲肾上腺素的纯化方法。所述方法包括以下步骤：

(1)将重酒石酸去甲肾上腺素溶于溶剂中，得到溶清状态的溶液；

(2)将上述溶液脱色，得到脱色溶液；

(3)采用微孔滤膜过滤上述脱色溶液，降温结晶，得到精制品；

任选地，所述方法进一步包括以下步骤：

(4)将所述精制品多次重复步骤(1)、步骤(2)和步骤(3)后得到重酒石酸去甲肾上腺素，其中，多次重复的次数为n，n≥1。