[发明专利]一种索玛鲁肽的制备方法

说明书

本发明公开了一种索玛鲁肽的制备方法，先通过固相多肽合成法制备索玛鲁肽树脂，然后将索玛鲁肽树脂酸解，与此同时脱去树脂及侧链保护基得到索玛鲁肽粗肽，然后将索玛鲁肽粗肽纯化得到索玛鲁肽精品，本发明工艺大大降低了索玛鲁肽的合成难度，有效控制了消旋杂质比例，提高了索玛鲁肽的粗品纯度，在降低原料使用量的同时，大大降低了纯化的难度，具有广泛的实用价值和应用前景。

技术领域

本发明本发明属于多肽药物制备领域，具体为一种索玛鲁肽的制备方法。

背景技术

索玛鲁肽是由Novo Nordisk开发的一种降糖药物，该产品能显著降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平及减轻体重，同时大大降低低血糖的风险。Semeglutide是通过对GLP-1(7-37)进行修饰和改造获得。与Liraglutide相比，Semeglutide的脂肪链更长，疏水性增加，但是Semeglutide经过短链的PEG修饰，亲水性大大增强。PEG修饰后不但可以与白蛋白紧密结合，掩盖DPP-4酶水解位点，还能降低肾排泄，可延长生物半衰期，达到长循环的效果。

索玛鲁肽的CAS号：910463-68-2，英文名Semaglutide，其序列如下：

H-His¹-Aib²-Glu³-Gly⁴-Thr⁵-Phe⁶-Thr⁷-Ser⁸-Asp⁹-Val¹⁰-Ser¹¹-Ser¹²-Tyr¹³-Leu¹⁴-Glu¹⁵-Gly¹⁶-Gln¹⁷-Ala¹⁸-Ala¹⁹-Lys²⁰(PEG2-PEG2-γ-Glu-Octadecanedioic acid )-Glu²¹-Phe²²-Ile²³-Ala²⁴-Trp²⁵-Leu²⁶-Val²⁷-Arg²⁸-Gly²⁹-Arg³⁰-Gly³¹-OH。

专利申请号为CN201611095162，其采用片段缩合的方法合成得到全保护索玛鲁肽，裂解后获得索玛鲁肽粗肽。由于该方法采用片段进行缩合，其原料不易获得，且成本高昂。另外，先缩合主链至第5位的Thr，再脱除20位Lys的侧链保护基团Alloc，进行侧链的缩合。此方法在合成过程中易造成片段2树脂的缩聚，大大降低20位Lys后的氨基酸及片段1的偶联效率，且易产生消旋杂质，不利于工业化生产。

专利申请号为CN201511027176，采用固相合成方法获得全保护索玛鲁肽树脂，经裂解后获得索玛鲁肽粗肽，经纯化获得索玛鲁肽精品。此方法采用先缩合主链，再脱除Lys侧链保护基团Alloc，进行侧链的缩合。此方法在合成过程中易造成树脂的缩聚，大大降低偶联效率，且易产生消旋杂质，特别是造成最后一个氨基酸His的消旋，大大降低了产品的收率，增加了生产成本。

目前报道的方法中，主要是对Lys的侧链采用特殊基团保护。当采用Mmt、Mtt、Dde或Alloc进行保护时，具有一定的不足。当Lys采用Mmt、Mtt时，需要用TFA等酸性溶液进行脱除，需要加入一定的捕捉剂，且需要经过多次的重复处理，由于酸性溶液对设备具有强大的腐蚀性，不利于大规模生产。当采用Dde保护时，易造成Lys的重排，导致新杂质的生成。当采用Alloc保护时，需要用到重金属催化剂Pd(PPh₃)₄进行脱保护,易造成重金属残留超标。

发明内容