[发明专利]胎盘植入性疾病标志物

说明书

本发明涉及分子诊断医疗领域，具体而言，涉及miR‑196a‑5p作为胎盘植入性疾病标志物的应用。miR‑196a‑5p可以用于胎盘植入性疾病诊断，或用于区分胎盘植入性疾病与前置胎盘及子痫前期，具有重要的临床应用价值。

技术领域

本发明涉及分子诊断医疗领域，具体而言，涉及一种胎盘植入性疾病标志物。

背景技术

胎盘植入性疾病(placenta accreta spectrum disorders，PAS)是一种胎盘绒毛异常黏附或侵入子宫肌层的妊娠并发症。据统计，PAS在全球孕产妇中的发生率为0.01％至1.1％，其死亡率约为0.05％，严重危害母胎生命安全。研究表明，前置胎盘和剖宫产手术是导致PAS发病的重要独立因素，其发生率增加是导致近年来发病率逐渐上升的重要因素之一。胎盘植入性疾病的发生发展是一个复杂的多因素过程，目前研究表明蜕膜缺失、母体血管重塑异常和绒毛外滋养细胞侵蚀是其发病的主要机制之一，其中胎盘发生侵蚀性改变是胎盘植入的前期病理基础。

胎盘发生侵蚀性改变可以通过外周血中的各类生物标志物进行检测,从而判定体内胎盘生长状态。生物标志物包括血清蛋白、血清小分子和游离核酸等种类，其中miRNA是一类内源基因编码的长度约为19～22个核苷酸的非编码单链小RNA分子，主要通过与mRNA的3’UTR结合以调节基因的表达。它们可通过调节参与细胞分化、粘附、迁移、凋亡以及血管生成相关基因的表达以影响胎盘发育。

有报道发现血清甲胎蛋白(AFP)与胎盘植入有明显相关性，但是其特异性不高，尚未开发成临床可以应用的检测试剂盒。在孕早期分析孕产妇血浆中的胎盘游离mRNA可以预测胎盘植入，但是对于技术手段要求很高，目前尚无进一步应用。此外，有研究报道血浆中胎儿游离DNA在胎盘植入孕产妇外周血中升高，但是临床意义并不明确。因此，截至目前，并没有成熟的采用母体血清中miRNA分子对孕产妇进行胎盘植入的检测方法。

发明内容

本发明基于相对于正常分娩孕产妇，在胎盘植入孕产妇中差异表达的miRNA进行了特异性的鉴定，进而发现miR-196a-5p在胎盘植入性疾病孕产妇样品(特别是外周血样品)中显著低表达，并且其表达量与胎盘植入性疾病临床病理学参数显著相关，且该差异在前置胎盘孕与子痫前期产妇中不存在，表明miR-196a-5p是特异性的胎盘植入疾病标志物。

具体的，本发明涉及miR-196a-5p的定量检测剂在制备用于胎盘植入性疾病诊断的试剂或试剂盒中的应用，其中受试者样品中降低的miR-196a-5p的表达量是发生胎盘植入性疾病的指征。

本发明还涉及miR-196a-5p的定量检测剂在制备用于区分胎盘植入性疾病与其类似疾病的试剂或试剂盒中的应用，所述类似疾病包括前置胎盘与子痫前期，其中受试者样品中降低的miR-196a-5p的表达量是发生胎盘植入性疾病的指征。

每一例胎盘植入患者对于产科医师都是挑战，在明确诊断胎盘植入后进行多学科协作下的充分围手术期处理对于减少严重的产妇和新生儿并发症尤为重要。因此，胎盘植入的产前诊断是产科临床医师首要关注的问题。影像学诊断是目前临床上产前筛查PAS的重要手段之一，一般采用孕妇胎盘植入高危因素，结合产前的B超或磁共振成像进行诊断。但是，此类影像学诊断成本昂贵，对操作技术水平要求较高，而且具有一定局限性。例如，产前超声不能明确胎盘组织植入的深度，而且对于植入部位较低和子宫后壁的胎盘植入病例假阴性较高；同时造影剂不能在孕妇身上使用，限制了临床MRI的应用。本发明发现了一种新的胎盘植入性疾病标志物miR-196a-5p，其可以方便地进行检测，并可以协助现有的临床检测手段实现更灵敏、更精确的方法来识别胎盘植入疾病。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。