[发明专利]一种合成远程氟代芳基烯烃的方法

说明书

本发明公开了一种合成远程氟代芳基烯烃的方法，属于有机化学领域。以2‑烯丙基‑2‑苯乙基丙二酸二乙酯及其衍生物为原料，在磷配体、无机碱以及有机溶剂存在下反应，得到本发明所述氟代烯烃类化合物三乙基(E)‑1,1‑二氟‑7‑苯基庚‑6‑烯‑1,5,5‑三羧酸。本发明方法采用钯催化一步即可完成，将烯烃异构化的同时，实现二氟烷基化，为该类化合物合成提供了直接有效的途径。

技术领域

本发明属于有机化学技术领域，涉及烯烃的氟烷基化的方法，具体涉及提供了一种合成远程氟代芳基烯烃的方法。

背景技术

含氟官能团在药物化学和生物化学中有着深远的影响，含氟基团可以改变分子在身体中吸收、分布代谢和排泄等特性。含氟烯烃化合物由于其具有广泛的转化特性，可以通过烯烃的双官能团化，引入不同的官能团，例如苯基，羟基、氨基、氰基等，进一步实现含氟化合物的转化和应用，为药物分子活性研究提供了有力的工具。

传统上，氟代烯烃的合成多依赖于过渡金属催化，反应过程需要大量的氧化剂促使金属催化剂的循环，抑或需要昂贵的三氟甲基化试剂，因此严重阻碍了氟代烯烃化合物的研究和制备。到目前为止，通过金属钯(Angew.Chem.Int.Ed.,2015,54,1270)，金属铜(Org.Lett.,2017,19,4187)催化完成了邻位二氟代烯烃的合成，反应方程式如下：

该路线虽然实现了邻位二氟烯烃的合成，但其方法并不能适用远程氟代芳基烯烃的制备，因此开发出新的研究方法合成远程氟代烯烃仍然是非常必要的。

发明内容

有鉴于此，本发明公开了一种合成三乙基(E)-1,1-二氟-7-苯基庚-6-烯-1,5,5-三羧酸的方法。以2-烯丙基-2-苯乙基丙二酸二乙酯及其衍生物为原料，在磷配体、无机碱以及有机溶剂存在下反应，得到本发明所述氟代烯烃类化合物三乙基(E)-1,1-二氟-7-苯基庚-6-烯-1,5,5-三羧酸。本发明方法采用钯催化一步即可完成，将烯烃异构化的同时，实现二氟烷基化，为该类化合物合成提供了直接有效的途径。

本发明所述一种远程氟代芳基烯烃1的制备方法，包括如下步骤：以化合物2和3为原料，在钯络合物、配体和碱存在下，有机溶剂中加热反应得到得到本发明所述氟代远程烯烃1。

反应方程式表示如下：

其中：R¹、R²、R³各自独立选自氢、烷基、烷氧甲基、烷氧基、烷氧羰基、芳氧羰基、卤素、酰胺取代的任意一种。

进一步地，在上述技术方案中，更优选地R¹选自氢、烷基、烷氧基或卤素；R²选自烷氧羰基、环状碳酸酯或烷基醇；R³选自烷氧羰基或烷基酰胺。

进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂选自芳烃类溶剂、醚类溶剂、腈类溶剂、酮类溶剂、烷烃类溶剂、氯代烷烃溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂中的任意一种或者多种的混合。更优选地采用四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、二氧六环、乙腈、氯苯或甲苯。

进一步地，在上述技术方案中，所述钯络合物选自Pd(CH₃CN)₂Cl₂、Pd(PPh₃)₂Cl₂、Pd₂(bda)₃、[Pd(allyl)Cl]₂或Pd(TFA)₂。

进一步地，在上述技术方案中，所述配体选自Xantphos或DPEPhos。

进一步地，在上述技术方案中，所述碱选自乙酸钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾。优选自碳酸钾。