[发明专利]一种交联聚合物胶束及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种内核经二硫键交联且核‑壳界面经硅氧烷和二硫键交联的聚合物胶束。一方面，胶束内核经过二硫键交联后体内稳定性大大提高，可通过EPR效应提高肿瘤组织的药物浓度，降低了对正常细胞和组织的毒性。另一方面，硅氧烷的交联具有极高的交联密度，硅氧烷交联后在核‑壳界面处形成一张致密的交联网络，从而阻止药物的渗漏，降低游离药物在血液中的暴露量，达到减毒增效的目的。本发明还公开了该交联聚合物胶束的制备方法、其作为药物载体的应用，以及载药交联聚合物胶束及其制备方法。

技术领域

本发明属于纳米药物领域，涉及交联的聚合物胶束，具体涉及一种内核经过二硫键交联且界面经硅氧烷和二硫键交联的聚合物胶束及其制备方法和作为药物载体的应用。

背景技术

当前，肿瘤已成为严重威胁人类健康的重大问题，化疗依然是目前治疗肿瘤最重要的方法之一，尤其对晚期肿瘤患者而言，化疗往往能起到延长患者生命，改善患者生存质量的效果。但化疗药物普遍存在溶解性差、毒性大、体内缺乏靶向性等缺点，严重影响到化疗的安全性和有效性。至今为止，剂量限制性毒性依然是制约化疗药物疗效进一步提升的最主要原因。因此，研发低毒高效的新型制剂是进一步挖掘化疗药物潜力的有效途径。近年来，纳米载体(如聚合物胶束、聚合物纳米粒、脂质体等)的研究取得了较多的进展，以上市纳米药物紫杉醇胶束(Genexol PM)、阿霉素脂质体(Doxil)和白蛋白结合型紫杉醇(Abraxane)为例，这些纳米药物在临床使用过程中的毒性均较传统制剂有所降低。

聚合物胶束、脂质体和高分子纳米粒是研究最多的三类纳米药物载体，但这三类纳米载体的缺点也很突出。

脂质体体内稳定性差，同时存在过敏等风险。聚合物胶束通常由分子量较低的两亲性嵌段共聚物分子定向排列形成，其疏水链段通过和疏水药物的分子间相互作用而将药物包裹于胶束的核中，亲水链段向外稳定胶束，呈现典型的核-壳结构。聚合物胶束具有生物相容性好、可降解、易规模化制备、载药量高、化学结构可设计性好等优点。但同时，绝大多数聚合物胶束的体内稳定性较差，例如韩国三养公司的紫杉醇胶束(Genexol PM)经注射进入血液后，药物在短时间内释放，大大降低了肿瘤靶向性。而靶向性是影响胶束安全性和药效的最核心的问题之一。一般来说，纳米药物的肿瘤靶向性主要通过增强渗透效应(Enhanced Permeability and Retention Effect，EPR效应)而实现。聚合物胶束的粒径一般在10-50nm之间，理论上比较容易穿过肿瘤部位疏松的血管内皮进入肿瘤组织内，从而实现靶向。但实际上，对于自组装胶束来说，药物和高分子之间通常是通过很弱的疏水作用结合在一起，而体内的吞噬系统以及血液中复杂的成分很容易使胶束发生聚集或者解离[2-4]，导致药物还没进入肿瘤组织就提前释放(Premature release)了[5]，难以发挥EPR效应。以紫杉醇胶束Genexol PM为例，经静脉注射进入血液后，胶束很快解体并释放药物，药物主要通过和蛋白结合后扩散的方式进入肿瘤和正常组织，因此制剂靶向性并不明显，药效的提升也不显著(Gaucher G,et al.Polyester-based micelles and nanoparticlesfor the parenteral delivery of taxanes.Journal of Controlled Release 2010,143:2-12)。