[发明专利]一种头孢嗪脒钠的生产方法

说明书

本发明提供一种头孢嗪脒钠的生产方法，包括以下步骤：S1：制备头孢嗪脒钠粗品：先将头孢嗪脒与有机溶剂A配成头孢嗪脒悬浊液，所述有机溶液A是1‑4个碳原子的无水烷基醇或无水烷基酮，将头孢嗪脒悬浊液与碱溶液依次交替地加入到反应容器中并控制反应体系的pH为5～7，继续加入有机溶剂A作为沉淀剂使得固体析出，分离后得到头孢嗪脒钠粗品；S2：头孢嗪脒钠粗品通过精制得到头孢嗪脒钠成品。本发明的头孢嗪脒钠的生产方法，实现了头孢嗪脒钠产业化的顺利进行且能保证产品质量的稳定性。

技术领域

本发明涉及化工制药技术领域，特别是涉及一种头孢嗪脒钠的生产方法。

背景技术

7-[α-(N,N’-二异丙基脒硫基)乙酰氨基]-3-[[(2,5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1,2,4-三嗪-3- 基)硫代]甲基]-头孢烷酸，又名头孢嗪脒，是中国发明专利申请号CN200410050908首创的头孢硫脒类似物，对部分革兰阳性菌具有较好的活性。但头孢嗪脒水溶液pH较低呈酸性，对肌肉和血管有明显的刺激性，稳定性也较差，不适合直接药用。

头孢嗪脒与等摩尔碱形成的碱金属盐，水溶性有明显的增强，pH也接近人体体液避免了刺激性，有较大的临床应用价值和开发前景。其一摩尔钠盐头孢嗪脒钠，是一种新的头孢菌素化合物，该化合物的结构如下：

与头孢硫脒相比，头孢嗪脒钠保持了对革兰阳性菌的强大抗菌活性，特别增强了对链球菌属(包括青霉素不敏感肺炎链球菌)的抗菌活性，同时增强了对嗜血杆菌和卡他莫拉菌等革兰氏阴性菌的抗菌活性，对耐药肺炎链球菌有效，治疗社区获得性肺炎具有较大优势。研究结果表明头孢嗪脒钠抗菌活性强，毒性低，稳定性好，半衰期较长。血浆半衰期为2.59小时，比头孢硫脒0.65小时延长约4倍。与头孢嗪脒相比，头孢嗪脒钠盐的水溶性更好，且无刺激性，改善了头孢嗪脒的水溶性低，对肌肉和血管有刺激性，及不能直接药用等诸多问题。

数据显示，头孢嗪脒钠的研究基础头孢硫脒近5年一直稳居第一代头孢菌素销量榜首， 2016年在国内重点城市医院销售额6.10亿元，被临床专家确认为抗革兰阳性球菌感染的安全有效的一线首选药物。头孢嗪脒钠临床应用前景优，预计将产生较好的经济效益和社会效益。

目前头孢嗪脒及其钠盐的制备方式有一些的研究，专利CN101434611B，CN105461739B， US7700581B2中介绍了头孢嗪脒钠的一种制备方式。由于目前针对头孢嗪脒钠的研究仍然较少，属起步探究阶段，因此上述制备都主要是针对实验室小批量制备，当需要进行放大投料量进行制备时则会存在一定限制性。现有的头孢嗪脒钠制备方法在投料量较小，物料能很容易分散均匀的情况下，一些问题不容易体现出来。若按照该方法将制备量增大放大反应，就会有很多问题显现出来。因此，当孢嗪脒钠面对产业化制备的规模，这些问题会随着投料量的增大而影响到制备过程，导致产品出现质量的问题甚至使得制备无法进行。

在具体进行产业化的实施过程中，按照专利CN101434611B，CN105461739B，US7700581B2提供的方法，有两个问题非常突出，造成产业化没有办法进行：

(1)头孢嗪脒钠粗品制备过程中，头孢嗪脒遇水和乙醇混合溶液时，部分会成团状，并长期搅拌都不能够溶解，不但造成收率大幅降低，更由于会形成碱液过量，造成产品质量不合格，这个问题在小试、中试阶段并不突出。例如：按照现有的方法进行头孢嗪脒钠的制备，在小试实验时，如果投入30g头孢嗪脒原料制备头孢嗪脒钠，在溶液中大约产生10％难溶的结块固体，经过约2小时不断搅拌，基本能够溶清；在中试生产时，如果投入3kg头孢嗪脒原料制备头孢嗪脒钠，在溶液中大约产生20％难溶的结块固体，并且结块固体较大，经过约 2小时不断搅拌也难以继续溶解，只能够通过不断用筛网打捞出固体碾碎再重新投入，才基本能够溶清；在大生产时，如果投入30kg头孢嗪脒原料制备头孢嗪脒钠，预计将在溶液中大约产生30％难溶的结块固体，并且结块固体更大，从稳定生产来说，根本无法进行。同时，更长的投料反应时间以及与碱液更不均匀的接触也会使得产物发生分解，最终影响成品的质量。