[发明专利]二萜化合物在制备酪氨酸酶抑制剂中的应用

说明书

本发明公开了二萜化合物在制备酪氨酸酶抑制剂中的应用。所述的二萜化合物的化学结构为3α‑Cinnamoyloxy‑ent‑kaur‑16‑en‑19‑oic acid，其可自南美蟛蜞菊等植物材料中分离获得，制备过程易于操作。该二萜化合物具有显著的抑制酪氨酸酶活性，且安全性高并在环境中能快速自然降解。所述的二萜化合物的单体较稳定、易存放，具有与曲酸相当的抑制酪氨酸酶的显著活性，并且为不含酚羟基类的化合物，潜在使用性能更为安全，极可能进一步发展为有效、安全的预防和治疗黑色素沉积相关的酪氨酸酶抑制剂类药物或美白化妆品，具有较好前景。

技术领域

本发明具体涉及二萜化合物3α-cinnamoyloxy-ent-kaur-16-en-19-oic acid或其药用盐在制备酪氨酸酶抑制剂中的应用。

发明背景

黑色素是导致人类皮肤、眼睛和头发色素沉着的主要因素，由表皮黑素细胞产生。在正常生理情况下，黑色素沉着对人体皮肤的光保护具有有益的作用，可抵御有害紫外线伤害，在伪装和动物模拟方面也具有重要进化作用。然而，黑色素的过度分泌会导致皮肤疾病的出现，如雀斑、太阳黑斑(老年斑)、小孩黑斑以及炎症后黑皮病等。黑色素生成是一个复杂过程，涉及酶和化学催化反应之间的组合，而酪氨酸酶是黑素细胞生物合成黑色素途径中的关键酶。酪氨酸酶抑制剂能通过抑制酪氨酸酶的活性而防止或减少黑色素的合成与沉着，不仅可用于治疗因黑色素过度分泌相关的黑斑病等皮肤疾病，并可通过抑制酪氨酸酶减少黑色素合成而实现肌肤美白功能，因而有效的酪氨酸酶抑制剂在医药和化妆品领域均有着重要的价值用途，并已在美白化妆品领域有着广泛应用。据统计全球大约有15％的人会购买美白产品，其中亚洲占主导地位。目前市面上大多数美白化妆品或美白剂都是采用酪氨酸酶抑制剂，比如对苯二酚(HQ)、熊果苷、曲酸等酪氨酸酶抑制剂已被用作美白剂，但这些实际在应用的酪氨酸酶抑制剂或多或少各自存在一定的缺点。比如对苯二酚除了可以诱变哺乳动物细胞，还有一些不良反应包括接触性皮炎、过敏、暂时性红斑，灼烧，刺痛感，白斑病，栗点指甲，色素不足和褐黄病；熊果苷在化学上不甚稳定，可释放对苯二酚分解为含苯代谢物，对骨髓具有潜在的毒性；而曲酸则具有致癌性和贮存过程中的不稳定性，因而其在化妆品中的应用也受到限制。因此，当前迫切需要开发具有药物性质的新型酪氨酸酶抑制剂。

二萜化合物3α-cinnamoyloxy-ent-kaur-16-en-19-oic acid曾自其他植物中分离获得(Qiang et al.,Helv.Chim.Acta,2011,94,817–823)，其也存在于南美蟛蜞菊植物中。作为不含酚羟基结构的天然化合物，到目前还未见该化合物具有酪氨酸酶抑制剂活性的报道。我们的前期实验分析和查阅文献报道至今未显示该化合物有明显的细胞毒性，因而潜在具有综合良好的使用安全性。该二萜化合物的化学结构式如下式(Ⅰ)所示，

发明内容

本发明的目的是提供的二萜化合物3α-cinnamoyloxy-ent-kaur-16-en-19-oicacid或其药用盐在制备酪氨酸酶抑制剂中的应用。

经体外药理实验证实，本发明提供的二萜化合物3α-cinnamoyloxy-ent-kaur-16-en-19-oic acid具有显著抑制酪氨酸酶的活性，其抑制酪氨酸酶的活性与阳性对照品曲酸相当，潜在具有可发展制备用于预防和/或治疗酪氨酸酶引起或有关的生理改变或疾病的潜在药物候选分子。其中，与酪氨酸酶引起或有关的生理改变或疾病包括但不限于因黑色素过度分泌导致的黑斑病等皮肤疾病，也包括美容美白化妆品领域的应用。

本发明所述二萜化合物的可药用的盐，其可在使用环境或生理条件下可转化为以上式(Ⅰ)所示的对应二萜化合物分子，其实质性抑制酪氨酸酶的活性成分与以上所示化合物分子相同，因而属于本发明的保护范围。