[发明专利]一种具有活性氧敏感性的两亲性纳米笼及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种具有活性氧敏感性的两亲性纳米笼及其制备方法和应用。本发明所述两亲性纳米笼是由具有两亲性的聚甜菜碱和具有活性氧敏感性的含有缩硫酮键的小分子化合物先形成纳米乳剂，再在引发剂的作用下反应，制备得到；所述两亲性纳米笼具有两亲性，稳定性高，且还具有活性氧敏感性，可在活性氧的作用下解体；其为载体复杂蛋白时，可将蛋白包括在纳米笼内部，提高了蛋白的稳定性，利用蛋白的运输；负载蛋白的纳米颗粒，进入体内后，在活性氧的作用下，外部的纳米笼解体，释放出其内部的蛋白，从而在病灶部位发挥其作用。

技术领域

本发明涉及纳米医学技术领域，更具体地，涉及一种具有活性氧敏感性的两亲性纳米笼及其制备方法和应用。

背景技术

随着生物科技尤其是现代免疫技术的迅速发展，蛋白类药物因其生物活性高、特异性强、生物功能明确等临床医用优点，逐渐成为医药领域的重要组成部分。蛋白类药物，从广义上来说是指包括抗体、激素、细胞因子/转运因子、受体分子、蛋白酶、部分蛋白或多肽疫苗等所有化学主体为蛋白质或多肽的产品。与传统小分子药物相比，蛋白类药物具有自身独特的优势，表现出高度特异性、多功能性和良好的生物相容性。而且相对于基因疗法，蛋白质疗法可能更安全，因为不会涉及到基因序列的永久性或随机性改变。

但是蛋白类药物仍存在许多缺点，如:①相对分子质量大、结构复杂；②体内外稳定性差、易受酶解及其他环境因素影响；③存在显著的肝、胃肠首过效应；④大多数蛋白质在中性pH条件下生物膜穿透性差，生物利用度低；⑤存在免疫原性，生物半衰期短。述缺陷很大程度上限制了蛋白类药物的广泛应用。而纳米载体技术的出现有望克服这些缺点，通过对蛋白类药物载体的理化性质调控与化学结构的功能化设计，实现蛋白类药物的高效装载传递和可控释药成为了当下研究的热点。其中，生物安全、可降解性、功能高分子材料具有安全无毒、可降解吸收、结构多样性、易加工与设计、易制备、多功能性及来源广泛等优点，利用其构建的功能化载体能够全方位保护蛋白类药物的生物活性，实现对蛋白类药物的高效传递和可控释放。

在现代药物制剂的应用中，尤其是蛋白类药物的可控传递方面，生物可降解功能高分子载体具有非常重要的应用前景及临床意义。因此，寻找合适的蛋白类药物载体材料，设计理想的蛋白类药物递送系统从而优化药物代谢动力学及释放动力学行为，显得尤为重要。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中存在的蛋白的体内外稳定性差、易受酶解及其他环境因素影响等不足，提供一种具有活性氧敏感性的两亲性纳米笼。本发明所述两亲性纳米笼可以很好的包括蛋白，从而完成蛋白的体内递送。

本发明的另一目的在于提供所述具有活性氧敏感性的两亲性纳米笼作为蛋白载体的应用。

本发明的再一目的在于提供所述具有活性氧敏感性的两亲性纳米笼负载蛋白的制备方法。

本发明的还一目的在于提供由所述具有活性氧敏感性的两亲性纳米笼负载蛋白形成的两亲性纳米颗粒。

本发明的上述目的是通过以下方案予以实现的：

一种具有活性氧敏感性的两亲性纳米笼，由甜菜碱和含有缩硫酮键的小分子水溶液在有机相中，通过表面活性剂的作用，稳定分散，形成纳米乳剂，在惰性气体保护下，通过引发剂与共引发剂的作用，制备得到纳米笼。

聚甜菜碱具有两亲性，可以较好的保证纳米笼的生物稳定性；同时含有缩硫酮键的小分子中的缩硫酮键在ROS存在时发生断裂，从而导致纳米网络断裂，纳米笼解体，释放出相应蛋白。因此，本发明所述两亲性纳米笼负载蛋白药物后，进入人体后，在体内活性氧(ROS)的作用下，纳米笼解体，释放出其负载的蛋白，发挥其蛋白的作用。

优选地，所述惰性气体为氮气。

优选地，所述甜菜碱(CBAA)和含有缩硫酮键的小分子的摩尔比例为10～2:1。

优选地，所述含有缩硫酮键的小分子的结构如下所示：