[发明专利]一种金属卟啉化合物及其制法和应用

说明书

本发明公开了一种金属卟啉化合物及其制法和应用，属于药物化学技术领域。本发明的如式I所示的金属卟啉化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐或溶剂化合物，其具有特异性的艾滋病毒RNA识别作用和优秀的艾滋病毒逆转录酶抑制能力。本发明的化合物在制备艾滋病毒TAR RNA选择性识别试剂中的应用，以及在制备艾滋病毒逆转录酶抑制剂的应用。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及艾滋病毒逆转录酶抑制剂和艾滋病毒药物研发领域，尤其涉及一种金属卟啉化合物及其制法和应用。

背景技术

艾滋病是一种严重危害人类健康生活的疾病。2012年至2018年，我国艾滋病的新发例数和死亡人数均呈逐年上升趋势。中国疾控中心最新数据显示，截至2019年10月底，全国报告存活感染者95.8万。艾滋病死亡数已经是我国传染病死亡数的第一位。密切相关的疾病的治疗和早期防治作用(Science，1992，256，1783-1790；Biochemistry，2011，50，5042-5057)。因此，艾滋病毒逆转录酶成为当前抗艾滋病药物设计的首要靶点(Curr.Top.Med.Chem.，2004，4，1045-1057)。目前临床上应用的逆转录酶抑制剂主要分为“核苷类逆转录酶抑制剂”和“非核苷类逆转录酶抑制剂”。核苷类逆转录酶抑制剂为核苷类似物，它们能够与病毒RNA逆转录形成的病毒DNA竞争结合逆转录酶，在一定程度上抑制逆转录酶的活性。然而，长期使用核苷类逆转录酶抑制剂会产生严重的毒副作用和明显的抗药性，因而面临着被淘汰的命运。近年来，人们发现了一些结构各异的小分子化合物表现出较好的逆转录酶抑制活性，称其为非核苷类的逆转录酶抑制剂。它们对“酶－底物”复合物的亲和力比对酶的亲和力高，通过与逆转录酶的相互作用可以引起酶的构型变化，从而使底物活性部位的亲和性降低。由于非核苷类逆转录酶抑制剂不会直接损坏底物结合区域的功能，因此细胞毒性较小，并且在极低浓度即可抑制逆转录酶病毒的活性(Chem.Soc.Rev.，2012，41，4657-4670)。

TAR和RRE是艾滋病病毒RNA上两个重要的功能区域，对病毒RNA的逆转录活性起着至关重要的作用(Mol.Cell Biol.，1988，8，2555-2561)。最近，一种氨基噻唑类化合物表现出了较好的TAR RNA选择性(Chem.Eur.J.，2014，20，2071-2079；Chem.Commun.，2010，46，6162-6164)。该类化合物可以排除DNA和tRNA的影响，选择性的结合TAR RNA的U-A碱基对部位，抑制HIV-1菌株的生长，而对正常细胞的生长没有明显的影响。然而，该类化合物虽然表现出较好的选择性，在与TARRNA的结合能力上却有所欠缺。同时具有高选择性和高结合强度的TARRNA结合试剂是逆转录酶抑制领域研究中亟待解决的问题。

发明内容

本发明解决的技术问题是：提供一种如式I所示的金属卟啉化合物，或其光学异构体、药学上可接受的盐或溶剂化合物，其具有特异性的艾滋病毒RNA识别作用和优秀的艾滋病毒逆转录酶抑制能力。

本发明的目的之二在于，提供该金属卟啉类化合物的制备方法。

本发明的目的之三在于，提供该金属卟啉类化合物的应用。

发明人经研究发现，金属卟啉能够有效的选择RNA作为作用靶点，并有效抑制逆转录酶的活性。本发明创造性地将金属卟啉的结构引入噻唑类化合物，进一步设计和优化分子结构，得到了一种具有良好水溶性和光谱性质的、具有对艾滋病毒RNA具有特异性识别作用的氨基噻唑功能基团的金属卟啉化合物，使其能够选择性结合艾滋病毒RNA的TAR区域，并显著抑制艾滋病毒逆转录酶的活性。该金属卟啉化合物不仅是艾滋病毒RNA的特异性结合试剂，还是艾滋病毒逆转录酶的特异性抑制剂，是潜在的高活性的艾滋病特异性药物。

本发明采用的技术方案如下：

本发明所述的一种如式I所示的化合物、或其光学异构体、药学上可接受的盐或溶剂化合物，