[发明专利]2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉溶剂合物及其制备方法

说明书

本发明提供了一种2,4‑二氯‑6,7‑二甲氧基喹唑啉溶剂合物，所述溶剂合物具有式Ⅰ所示的化学结构：具体制备方法为：在2,4‑二氯‑6,7‑二甲氧基喹唑啉浓缩物中加入第一种溶剂正丙醇，于‑5℃～60℃下搅拌；再加入第二种溶剂，搅拌析晶，经过滤，干燥，得到淡黄色结晶性固体粉末，即为2,4‑二氯‑6,7‑二甲氧基喹唑啉溶剂合物。本发明合成的2,4‑二氯‑6,7‑二甲氧基喹唑啉正丙醇溶剂合物在干燥和储存过程中，不易水解为中间体，解决了现有的2,4‑二氯‑6,7‑二甲氧基喹唑啉化学不稳定，而给唑嗪类药物的合成带来困扰的问题。

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉溶剂合物及其制备方法

背景技术

唑嗪类α受体阻滞剂是一类常见的抗高血压用药，它通过选择性阻滞血管平滑肌突触后膜α1受体，继而扩张血管而产生降压效应。该类药可用于高血压合并良性前列腺增生、高血压合并糖脂代谢异常、难治性高血压、高血压急症等。临床常用的唑嗪类α受体阻滞剂有盐酸哌唑嗪(PrazosinHydrochloride)(式A)、盐酸特拉唑嗪(Terazosinhydrochloride)(式B)、甲磺酸多沙唑嗪(Doxazosin mesylate)(式C)、盐酸布那唑嗪(Bunazosinhydrochloride)(式D)、盐酸阿呋唑嗪(Alfuzosinhydrochloride)(式E)等，它们的化学结构式如下：

2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(式Ⅰ-1)是唑嗪类α受体阻滞剂(式Ⅲ)的合成的重要中间体，具体合成路线为：

其中，(式Ⅰ-1)的合成是以3，4-二甲氧基苯甲醛起始为原料，经硝化、氧化、还原、氰酸化环合、氯化而得，(式Ⅰ-1)的合成路线如下，实验操作步骤见文献2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的的合成(《中国医药工业杂志》，2006，25(9)：550～551)。

由上述合成路线图可知，2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(式Ⅰ-1)合成的最后一步是以6,7-二甲氧基-2,4-(1H,3H)-喹唑啉二酮(式Ⅷ)为原料，以三氯氧磷作为溶剂和氯化剂反应合成得到，参考文献记载的方法，该反应的后处理是加入冰水对反应淬灭，然后加入有机溶剂萃取、浓缩、冷却结晶、过滤、洗涤而得2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(式Ⅰ-1)。上述的合成方法及其产品均存在一定的局限性，不足之处在于(式Ⅰ-1)本身容易水解，当冰水淬灭的时间长、水温超过10～15℃、过滤所得滤饼的干燥和储存过程中，(式Ⅰ-1)中的一部分会水解成原料中间体(式Ⅷ)，2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(式Ⅰ-1)的化学不稳定性质为唑嗪类药物的合成带来了困扰。

因此，需要寻找一种制备工艺简便、性质稳定的2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉中间体的新方法。

发明内容

针对现有技术中存在的上述不足，本发明的目的之一是提供一种2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉溶剂合物，该溶剂合物能有效解决2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(式Ⅰ-1)在干燥和储存过程中易水解为中间体(式Ⅷ)的问题。

本发明的目的之二是提供一种2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉溶剂合物的制备方法，该制备方法工艺简便，能够获得性质稳定的2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉溶剂合物。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉溶剂合物，所述溶剂合物具有式Ⅰ所示的化学结构：

进一步，所述溶剂合物的X射线粉末衍射图谱在2θ为8.653°、11.356°、12.438°、12.694°和17.323°处分别有五个最强特征吸收峰。