[发明专利]一种茚虫威的合成工艺

权利要求书

1.一种茚虫威的合成工艺，其特征在于，具体包括以下步骤：

（1）中间体1的制备

在装有温度计、磁力搅拌器和回流装置的三口瓶中加入间氯苯甲醛和丙二酸，在加入无水吡啶和催化剂，然后开启搅拌并缓慢升温至80-90℃，反应3-5小时，降温至0-5℃，开始滴家1mol/Ld的稀盐酸溶液，调节溶液PH=1-2，继续搅拌析晶30-50min，然后抽滤，用纯化水洗涤至PH=6-7，得到中间体1间氯苯基丙烯酸；

（2）中间体2的制备

将上述中间体1加入装有温度计、磁力搅拌器和回流装置的三口瓶中，加入乙酸，在加入5%钯-碳催化剂，通入氢气，开启搅拌，在20-25℃下反应5-7h，减压除去乙酸得到黄色固体中间体2间氯苯基丙酸；

（3）中间体3的制备

将上述中间体2间氯苯基丙酸加入到装有温度计、磁力搅拌和回流装置的三口瓶中，加入氢氟酸和正辛烷，回流反应4-5h，脱去水生成中间体3 为5-氯茚酮；

其中，所述的氢氟酸和正辛烷体积比为1:1.5-1.7；

（4）中间体4的制备

在装有蒸馏装置，机械搅拌的三口瓶中加入甲醇钠、碳酸二甲酯，升温至80-85℃，开始缓慢滴加上述中间体3溶于碳酸二甲酯的混合溶液，边滴边蒸出甲醇，控制滴加时间为2-3h，滴毕继续反应20min,将体系降温至室温，加入稀盐酸调节PH=5-6,用二氯甲烷萃取，收集有机相，有机相分别用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，最后用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去二氯甲烷，得到中间体4 为5-氯-1-氧化-2,3-二氢茚-2-甲酸甲酯；

（5）中间体5的制备

将上述中间体4加入到装有温度计、磁力搅拌器和回流装置的三口瓶中，加入辛可宁和溶剂，室温搅拌反应1-1.5h，然后加入叔丁基过氧化氢，反应20-25h，加入稀盐酸溶液调节PH=5-6，抽滤得到中间体4为5-氯-1,3-二氢-2-羟基-1-氧代-2H-茚-2-羧酸甲酯；

其中，所述的溶剂为二甲苯、乙酸乙酯或乙醇中的一种，所述的5-氯-1-氧化-2,3-二氢茚-2-甲酸甲酯、辛可宁、叔丁基过氧化氢的摩尔比为1：0.1-0.15:3-4；

（6）中间体6的制备

将上述中间体5加入溶于甲醇中备用，在将水合肼和冰醋酸溶于甲醇中，将温至0-3℃，开始滴加中间体5的甲醇溶液，滴加完毕升温至回流，反应2-3h，反应结束后加入冰水和二氯甲烷萃取，收集有机相，有机相用水洗涤至中性，减压浓缩得到黄色油状物中间体6为5-氯-亚肼基-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯；

（7）中间体7的制备

将上述中间体6和三乙胺溶于二氯甲烷中，降温至0-5℃，开始滴加N-氯甲酰基-N-4-（三氟甲氧基）苯基-氨基甲酸甲酯的二氯甲烷溶液，滴毕后升温至室温，室温下反应2-3h，反应完毕后稀盐酸洗涤三次，再用饱和氯化钠溶液洗涤至中性后用无水硫酸拿干燥，减压浓缩得中间体7粗品为5-氯-2-羟基-1-（2-（N-甲氧羰基-N-（4-（三氟甲氧基）苯基）氨基甲酰基）亚肼基）-2,3-二氢-1H-茚-2-羧酸甲酯；

（8）茚虫威的合成

将硅藻土、二甲氧基甲烷、五氧化二磷以及上述中间体7加入到二氯甲烷中，加热至回流，反应4-5h，反应结束后混合物用硅藻土过滤，然后硅藻土用二氯甲烷洗涤三次，收集有机相，有机相用饱和碳酸钠洗涤三次，再用无水硫酸钠干燥后减压浓缩得油状物，油状物经过硅胶柱层析纯化得米白色固体茚虫威；

其中所述的中间体7和五氧化二磷摩尔比为1:2.4-2.6。

2.根据权利要求1所述的茚虫威的合成工艺，其特征在于：步骤（1）中所述的间氯苯甲醛和丙二酸的摩尔比为1:1.2-1.6；所述的催化剂为哌啶，其中哌啶和间氯苯甲醛的摩尔比为0.1-0.15:1。

3.根据权利要求1所述的茚虫威的合成工艺，其特征在于：步骤（2）中所述中间体1氯苯基丙烯酸和钯的摩尔比为1：0.001-0.0015。

4.根据权利要求1所述的茚虫威的合成工艺，其特征在于：步骤（4）中所述的5-氯茚酮和甲醇钠摩尔比为1:2-2.5，所述的5-氯茚酮和碳酸二甲酯的质量比为1:5-7。