[发明专利]一种活性氧响应纳米给药系统及其制备方法和用途

说明书

本发明提供了一种活性氧响应纳米给药系统，其为聚丙烯硫醚纳米粒。本发明还提供了上述活性氧响应纳米给药系统的制备方法，将聚乙二醇化的聚丙烯硫醚溶解在二氯甲烷中，加入胆酸钠溶液，置于冰上，在超声仪下乳化；将的乳化液再倒入胆酸钠溶液中，搅拌混匀，室温下过夜搅拌，使二氯甲烷完全挥发，高速离心后，清洗去除多余的乳化剂，沉淀即PPS‑NP。本发明还提供了上述活性氧响应纳米给药系统在制备治疗顺铂耳毒性的药物中的用途。本发明证实在细胞水平上可以实现部分消耗ROS起到抑制顺铂细胞毒性的作用，以期实现PPS‑NP内耳局部给药时，可选择性在顺铂毒性条件下降解释放药物，从而实现特异性预防或治疗的目的。

技术领域

本发明属于生物工程领域，涉及一种给药系统，具体来说是一种活性氧响应纳米给药系统及其制备方法和用途。

背景技术

顺铂(cisplatin,CDDP)耳毒性是化疗患者常见的副作用，约三分之二患者深受其累，儿童尤为显著。目前没有针对该副作用的有效药物治疗。研究表明，内耳微环境活性氧(ROS)，抗氧化应激降低是顺铂耳毒性关键发生机制。大量具有抗氧化活性的小分子化合物在体内外实验研究中被证实具有预防、拮抗ROS升高导致的耳毒性，部分药物已进入临床试验阶段。然而，由于内耳特殊结构，往往经系统性给药的小分子化合物无法进入病变部位而导致临床试验失败。

药物递送载体基础和临床研究的飞速发展为内耳疾病治疗提供了一种全新的研究思路和治疗策略。药物递送载体系统因可改良药物特性、缓慢持续释放药物、及可实现靶向输送等特性而备受耳科学研究者青睐。可注射水凝胶、高分子有机材料制备脂质体/纳米粒、以及二氧化硅等无机材料越来越多应用于内耳药物递送研究中。近期，针对内耳特殊解剖结构和缓释需求设计递送载体临床研究已取得重大进展。2017年，Otonomy公司的OTIVIDEX(地塞米松持续药物缓释系统)已进入用于美尼尔症治疗的临床III期试验研究。该公司的另一缓控载体OTO-313已完成临床Ⅰ期安全性评估，将于2019年完成载gacyclidine用于治疗耳鸣的临床II期试验研究。透明质酸制备的可注射水凝胶AM-101和AM-111已进入临床III期试验研究阶段，其中，AM-101装载盐酸氯胺酮用于治疗急性耳鸣；AM-111递送brimapitide用于治疗突。因内耳受血-脑和血-迷路双重屏障限制，绝大多数有效药物递送载体采用鼓室内给药方式，而不是全身性给药。研究表明，38-53％全身性给药病情未改善的患者，均从鼓室内给药治疗中获益。然而，鼓室内给药也存在很大的局限性。耳蜗内有效药物浓度依赖于圆窗膜的渗透作用。圆窗膜不仅是鼓室内给药的“必经通道”，也是药物递送的“物理屏障”。圆窗膜的渗透性直接影响着鼓室内给药后内耳微环境的药物代谢动力学。水凝胶鼓室内用药时黏附于圆窗膜，易引起炎症反应导致听力下降，且该材料不可透过圆窗膜，缓释效率有限；纳米材料粒径大小不均一，仅部分可渗透圆窗膜进入内耳，且该材料降解过程中易于在淋巴液中引起蓄积毒性；纳米凝胶复合载体系统应用时，内耳药物代谢动力学指标评价，以及标准化、均一化的制备尚存在很大挑战。目前，内耳递送载体系统基础研究大都聚焦于动物模型治疗效果上，缺乏关于递送载体详细制备方案、稳定性、递送机制及降解安全性等方面的系统性研究。因此，理想内耳疾病药物治疗方法仍然是寻求全身用药可突破双重屏障限制实现有效内耳淋巴液药物浓度的新材料、方法及策略。

发明内容

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种活性氧响应纳米给药系统及其制备方法和用途，所述的这种活性氧响应纳米给药系统及其制备方法和用途要解决现有技术中药物治疗顺铂耳毒性的效果不佳的技术问题。

本发明提供了一种活性氧响应纳米给药系统，其为聚丙烯硫醚纳米粒(PPS-NP)。

本发明还提供了上述活性氧响应纳米给药系统的制备方法，包括如下步骤：

1)将聚乙二醇化的聚丙烯硫醚溶解在二氯甲烷中，加入质量百分比浓度为2～4％的胆酸钠溶液，二氯甲烷和质量百分比浓度为2～4％的胆酸钠溶液的体积比为1:2～5，然后置于冰上，在超声仪下乳化，得到乳化液；