[发明专利]能有效溶解奥硝唑或左奥硝唑的溶剂体系及其应用

说明书

本发明公开能有效溶解奥硝唑或左奥硝唑的溶剂体系及其应用，活性成分为奥硝唑或左奥硝唑，所述溶剂体系为短链聚乙二醇和丙二醇混合的有机溶剂；所述短链聚乙二醇优选为聚乙二醇300或/和聚乙二醇400。所述溶剂体系可用于奥硝唑注射液或左奥硝唑注射液的制备。本发明具有现有技术无法达到的技术优势，该制备奥硝唑注射液或左奥硝唑注射液同时兼具处方更简单、生产更安全、制剂更稳定、溶剂量更少、杂质（尤其基因毒性杂质）含量更低、低温不易结晶、静脉炎发生率低、无低pH输注刺激性、更适宜双硫仑反应敏感患者使用等特点的制剂优势，确保临床用药更安全，患者用药顺应性更良好。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及能有效溶解奥硝唑或左奥硝唑的溶剂体系及其应用，提供一种更安全的奥硝唑注射液或左奥硝唑注射液及其制备方法。

背景技术

奥硝唑和左奥硝唑是继甲硝唑、替硝唑之后的第三代硝基咪唑类广谱抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，具有疗效好、耐受性好、组织渗透性好、体内分布广、生物半衰期长等优点，因此，奥硝唑和左奥硝唑是预防和治疗厌氧菌感染的首选药。

目前，现有已上市奥硝唑注射剂有小容量注射液和大容量注射液，左奥硝唑注射剂仅有大容量注射液。然而，现有奥硝唑注射剂和左奥硝唑注射剂均存在如下缺陷：

(1)以注射用水为溶媒的奥硝唑小容量注射液和大容量注射液以及左奥硝唑大容量注射液均存在：①杂质含量高的缺陷。现行标准规定奥硝唑注射剂和左奥硝唑注射剂的杂质限度均较高，奥硝唑注射液的单个杂质限度为0.5％，总杂限度为1.0％；左奥硝唑注射剂的杂质III限度为1.0％，总杂限度为1.5％。②pH值低的缺陷。在高温灭菌过程中奥硝唑或左奥硝唑水溶液的杂质随溶液pH值增加而快速增加，通常需要维持较低pH值(pH值3.0～3.5)。③血管刺激性强的缺陷。由于奥硝唑水性注射剂的溶液需要控制pH值3.0～3.5，已超出人体耐受pH值4.0～9.0的范围，因而，临床应用常会产生较强烈血管刺激性，同时还会增加输注疼痛及静脉炎的发生率，据统计显示，奥硝唑注射液引起疼痛及各种不同程度静脉炎的患者约为59％。

(2)以大量丙二醇和乙醇为溶媒的原研奥硝唑注射液存在：①丙二醇超安全范围使用的风险。WHO推荐丙二醇的安全使用范围为每日25mg/kg体重(参见文献CN201710707702)，原研的3ml:0.5g和6ml:1.0g规格中分别含丙二醇1.4g和2.8g，按临床首次给药奥硝唑1g计，70kg成人每日输注丙二醇的量为2.8g，即40mg/kg体重，远超过WHO的推荐用量。②低温易结晶的缺陷。原研长时间放置于4℃以下低温环境，主药奥硝唑易结晶析出，给产品质量带来隐患。③基因毒性警示结构杂质含量较高。处方易产生较大量的环氧结构基因毒性警示结构杂质，含量最高可达0.07％，其安全性未作充分评价，其限度也未作控制。

(3)以大量乙醇为溶媒的原研奥硝唑注射液还存在：①易诱发敏感患者的双硫仑反应。原研的3ml:0.5g和6ml:1.0g规格中分别含有900mg和1800mg乙醇，这极易诱发敏感体质患者出现双硫仑反应，尤其是婴幼儿患者，因主诉困难，易被误诊，耽误最佳治疗时机。②增加生产过程的安全风险。尽管丙二醇的挥发性较低，但高浓度乙醇仍易于从混合液中挥发出来，给玻璃安瓿火焰封口带来生产的安全隐患。

现有技术针对上述缺陷，研究人员已从多个方面开展研究工作，以解决相应技术问题。

有针对大容量奥硝唑注射液或左奥硝唑注射液降低杂质含量、提高稳定性等的技术，如CN1768742A、CN1686116A、CN1332662C、CN101732242A、CN101816650A等。然而，大容量奥硝唑注射液或左奥硝唑注射液均为以注射用水为主要溶剂的水体系，必须经过高温灭菌处理，因此，上述技术虽然解决了奥硝唑或左奥硝唑在水中的溶解性技术问题，但难以同时克服上述缺陷(1)中的杂质含量高和血管刺激性强的技术难题。