[发明专利]一种含佐剂的乙脑-流脑联合疫苗的可溶性微针递送系统

说明书

本发明公开了一种含佐剂的乙脑‑流脑联合疫苗的可溶性微针递送系统，包括针体和背衬，所述的针体由乙脑‑流脑联合疫苗、基质材料和佐剂组成，其中，所述的佐剂为云芝多糖与咪唑莫特的混合，云芝多糖与咪唑莫特的含量比为(2：1)～(1：2)；乙脑‑流脑联合疫苗的载药量为0.1～5％。本发明通过选择特定的佐剂，选择特定的佐剂与基质材料的含量比，以及适当的载药量，使制得的乙脑‑流脑联合疫苗可溶性微针能够增强免疫原性，且机械性能佳。

技术领域

本发明涉及乙脑-流脑联合疫苗的给药技术领域，具体涉及一种含佐剂的乙脑-流脑联合疫苗的可溶性微针递送系统，所述的流脑疫苗特别针对A、C、Y、W135四价流脑疫苗。

背景技术

儿童和老人是脑炎发病率最高的群体，他们本身抵抗力弱，免疫力低下，注射疫苗预防脑炎是最佳治疗方案。现有两种病原体容易引发脑炎，分别是流行性乙型脑炎和流行性脑脊髓膜炎。流行性乙型脑炎疾病(以下简称乙脑，epidemic encephalitis B)是由一种流行性乙型脑炎病毒(Japanese encephalitis virus,JEV)感染中枢神经系统引起的，严重的乙脑患者会发生昏迷、中枢性呼吸衰竭或脑疝，病死率高达10％—30％。目前尚无根本治疗乙脑病毒感染的药物，最佳的治疗方式是接种乙脑疫苗。有文献报道(Kumar A,SharmaP,Shukla K K,et al.Japanese encephalitis virus:Associated immune response andrecent progress in vaccine development[J].Microbial Pathogenesis,2019.)，宿主在乙脑病毒感染期间的免疫机制并不能良好的恢复机体，宿主若未产生足够的体液免疫反而会导致脑炎的易感性，细胞免疫的表征不足，缺乏产生Th反应及相关细胞因子，从而乙脑疫苗存在免疫能力不足的问题，需要添加佐剂来提高它的免疫原性。

流行性脑脊髓膜炎(以下简称流脑，Meningococcal meningitis)是一种脑膜炎球菌(meningococcus)引起的急性化脓性脑膜炎，流脑具有发病急、进展快、传染性强、隐性感染率高和病死率高等特点。中国曾是A群流脑高发国家，但随着A群流脑多糖疫苗的普遍接种，A群流脑发病率逐年呈下降趋势。目前，中国流行菌群主要是A、B、C、W135、X、Y等血清型，而中国已上市的疫苗主要是A群脑膜炎球菌多糖疫苗，及A群+C群脑膜炎球菌多糖疫苗，还未上市A、C、Y、W135四价流脑疫苗。

目前，乙脑疫苗和流脑疫苗都是通过皮下或者肌肉注射的方式接种，比起口服疫苗，注射接种疫苗确实能够更高效地激活机体有效的免疫应答，但是存在非常显著的缺点—疼痛，对于婴幼儿给药会带来强烈的不适应。在疫苗接种时选择微针给药具有独特的优势，如微针可以刺破角质层，将药物成功递送至表皮层或真皮层，可以实现无痛和自我给药；又如，可溶性微针使用后，不会产生医疗废物。

联合疫苗一直是WHO积极倡导的疫苗免疫发展方向，其优势在于减少了接种对象被注射次数，改善依从性，降低了副反应发生率，减少发生疑似预防接种异常反应的风险，提高疫苗接种率。因此，可考虑将乙脑疫苗和四价流脑疫苗制备成联合疫苗进行免疫接种。

经查阅，关于用可溶性微针递送乙脑-流脑联合疫苗的技术未见文献报道，仅公开号为CN 107158368A的中国发明专利提供了一种制备可溶性微针递送A+C流脑多糖结合疫苗的技术方案，该专利虽然在实施例中提到，可通过比较微针不同长度来测定疫苗的免疫原性，但其目的在于解决给药剂量准确及释药速度可控的问题，并未提出能够真正有效提高疫苗免疫原性的解决方案。