[发明专利]一种芳巯基二唑类衍生物的合成方法

说明书

本发明公开了一种芳巯基二唑类衍生物的合成方法，该方法以各类含有巯基的2,5‑二取代恶二唑和噻二唑为原料，将其溶在一定量的有机溶剂中，加入氟化剂，形成原料体系，反应装置密闭并用N₂充分置换后，升温到回流并用注射器加入苯炔前体，反应5‑6h，反应完毕，经过后处理得到所述的芳巯基二唑类衍生物。本发明反应方法操作简单，节省原料和反应时间，反应的转化率和选择性较为理想，与现有的技术相比，环境污染小，操作安全，是一种新型的杂环化合物巯基芳基化反应方法。本方法应用于各类恶二唑和噻二唑环上巯基的芳基化反应，但不局限于芳巯基恶二唑和噻二唑的制备。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种芳巯基二唑类衍生物的合成方法，更具体地是一种通过在恶二唑和噻二唑环上巯基进行芳基化的反应方法。

背景技术

恶二唑和噻二唑是众多杂环化合物中的两类重要化合物,因具有独特的五元多杂原子环结构而备受关注。许多恶二唑和噻二唑类衍生物具有优良的抑菌、杀虫、植物生长调节和抗病毒活性，还能够发挥抗感染、抗炎、抗抑郁和抗癌等药理作用。恶二唑和噻二唑与苯巯基连接形成的衍生物在微生物学和药物学领域受到关注，有研究指出苯巯基噻二唑的抗微生物活性为最小抑制浓度100μg/ml(白色念珠菌)，50μg/ml(近平滑假丝酵母)，25μg/ml(热带假丝酵母)，25μg/ml(新型隐球菌)，12.5μg/ml(毛癣菌)，同类化合物有类似的抑菌活性(Farmaco,Edizione Scientifica(1982),37(5),298-303)。另有文献合成20种巯基噻二唑类化合物，并针对Venturia inaequalis,Bofrytis cinerea,Fusarium bulbigenurn和Cercospora melonis等四种微生物进行抑菌性能测试，结果发现只有含有芳卤基团的噻二唑显示真菌毒性，这些化合物在抑菌过程中出现的Ph-S键的裂解可能与受到真菌细胞成分亲核进攻有关，从应用价值角度说明了苯巯基噻二唑类衍生物的重要性(M.PIANKA.Journal of the Science of Food and Agriculture(1968),19,(9),502-7)。巯基芳基化对恶二唑环同样具有意义，有研究指出两种含有苯巯基恶二唑的合成可通过苯基卤化锌实现，且显示了对MCF-7系乳腺癌细胞相对于MCF-10A系正常基质细胞增殖活性的有效抑制(Ivelina M.Yonova.J.Org.Chem.2014,79,1947-1953)。此外，很多研究指出芳基磺酰基恶二唑的广谱生物活性，大量具有杀菌、抗虫、除草等作用的这类恶二唑衍生物可由巯基恶二唑氧化得到，因而苯巯基恶二唑在这类物质合成中具有中间体的意义(WeimingXu.CN101812034(A))。

2-苯巯基噻二唑类化合物的合成基本都由碘苯和2-巯基噻二唑在CuI、K₂CO₃和其他催化剂存在条件下，DMF、DMSO等溶剂中长时间高温反应制得，2-苯巯基恶二唑的合成方法也类似，这种方法受到有机碘代物和亚铜盐催化剂的成本局限(L.F.Niu et al./Tetrahedron 67(2011)2878-2881)；或将2-氨基噻二唑经重氮化反应得到2-卤代噻二唑，然后与苯硫酚等含活泼氢的苯基反应，得到目标产物。重氮化-卤化反应同样用到亚铜盐催化，且重氮盐存在高温或受到撞击下的爆炸危险，重氮化反应的操作及产物处理还存在较多问题和缺陷，有待进一步改进(Alemagna,A.；Bacchetti,T.；Beltrame,P.Tetrahedron1968,24,3209)；其他一些在恶二唑、噻二唑环上引入苯巯基、苯醚基的方法，要用到如格式试剂、有机锌试剂等制取过程繁琐、成本高昂的有机试剂，条件过于苛刻，不适合推广应用(Yonova,Ivelina M.Journal of Organic Chemistry,79(5),1947-1953；2014)。总结来看，恶二唑和噻二唑类化合物的苯巯基化反应，还基本局限于传统偶联合成方法体系的改良，如催化剂的开发及新的苯巯化试剂的应用等，大多数合成方法要在高温和长时间条件下才能完成。