[发明专利]舒更葡糖钠的纯化方法

说明书

本发明提供了一种舒更葡糖钠的纯化方法，所述方法包括以下步骤：将6‑全脱氧‑6‑全(2‑羧基乙基)硫代‑γ‑环糊精钠盐水溶液与极性质子溶剂或极性非质子溶剂混合，再将得到的固体溶于水，滴加醇类溶剂制备得到。本发明的所述的制备方法操作能够显著降低产物中的溶剂残留以及杂质含量。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体地涉及舒更葡糖钠的纯化方法。

背景技术

舒更葡糖钠，化学名称为6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐，是一种选择性肌肉松弛拮抗剂，

于2008年在欧洲首次上市，随后分别获得日本、美国等国家和地区的批准上市销售。

文献中公开了多种舒更葡糖钠的精制方法，WO2017144734公开用一种或多种溶剂重结晶的方法，溶剂为可与水混溶的溶剂，如DMSO，进行纯化操作，并通过丙酮洗涤获得所需的舒更葡糖钠。

专利CN1188428C说明书实施例4公开一种通过加入乙醇沉淀出6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐的方法，整体产率只有43％。

专利申请CN107849157A采用制备型HPLC纯化，然而这种方法得到的舒更葡糖钠的纯度仅有95％，且成本较高高。专利申请CN106565858报道的纯化方法为通过两种树脂纯化并转化成钠盐，其操作步骤繁琐。专利CN105273095A公开了用乙醇/水混合溶剂打浆，再用DMF/ 水的混合溶剂打浆的纯化步骤，其产率为90％，纯度为98％。

由于舒更葡糖钠本身结构的特点，其分子极性大，水溶性好，制备过程产生的杂质如亚砜、砜、二硫醚等和舒更葡糖钠分子具有相似的极性和溶解性，造成这些杂质难以去除，给后续的纯化精制步骤带来极大的困难，其中亚砜杂质1和杂质2具有如下结构(公开于CN110105469A等)：

硫醇及二硫醚杂质具有如下结构(公开于CN109021148A、CN107778383A等)：

精制过程，如重结晶等方法使用DMF、DMSO溶剂，容易出现溶剂残留问题。因此，本领域亟需一种更优的舒更葡糖钠的纯化方法。

发明内容

本发明提供一种多溶剂体系纯化6-全脱氧-6-全(2-羧基乙基)硫代-γ-环糊精钠盐的方法，所述方法包括以下步骤：

(a)将舒更葡糖钠粗品溶于水，任选地加入极性非质子溶剂、极性质子溶剂；

(b)步骤(a)得到的舒更葡糖钠溶于水，滴加醇类溶剂。

其中，步骤(a)所述的极性质子溶剂为醇类溶剂、胺类溶剂、有机酸类溶剂；所述的极性非质子溶剂任选自二烷基亚砜、二烷基砜、烷基氰、N,N-二烷基酰胺类溶剂；所述的“烷基”为C₁-C₃的直链或支链烷基。

其中，步骤(a)任选地加入极性非质子溶剂、极性质子溶剂中的一种或两种，当加入两种溶剂时，可按顺序分别加入或可预先混合两种溶剂后加入。当加入一种溶剂时，可一次加入或分多次加入，如分两次加入。

其中，步骤(b)所述的醇类溶剂任选自甲醇，乙醇，正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇。

本发明的优选方案，步骤(a)所述的极性质子溶剂优选醇类溶剂，醇类溶剂任选自甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇中的一种或两种溶剂；优选加入两种醇类溶剂。所述的极性非质子溶剂优选二烷基亚砜或N,N-二烷基酰胺类溶剂。

本发明的优选方案，步骤(a)所述的极性非质子溶剂任选自二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺；更优选极性非质子溶剂为二甲基亚砜。