[发明专利]一种具有甲状腺激素受体激动剂特性的肝靶向化合物及其药物组合物

说明书

本发明属于生物医药领域，具体涉及靶向药物领域，更具体地说，本发明涉及一种具有甲状腺激素受体激动剂特性的肝靶向化合物及其药物组合物，该化合物为式(1)所示的化合物。该化合物可用于治疗和/预防由甲状腺激素调节失调引起的疾病，也可以有效降低血浆及肝脏细胞中的脂质。

技术领域

本发明属于生物医药领域，具体涉及靶向药物领域，更具体地说，本发明涉及一种具有甲状腺激素受体激动剂特性的肝靶向化合物及其药物组合物。

背景技术

作为一种慢性肝病，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的特征是肝细胞内脂质的过度积累，主要是甘油三酸酯(TGs)的过度积累。NAFLD的病变过程包括一系列肝脏的病理变化，从肝细胞内简单的甘油三酯积累(肝脂肪变性)到炎症性和肝细胞球囊性损伤，发展成非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，最终导致肝纤维化和肝硬化。脂肪变性向脂肪性肝炎转变的确切机制尚不清楚。有双打击的假说：第一次打击涉及肝细胞中TGs的积累，导致代谢功能障碍的恶性循环。一旦肝脂肪变性的存在被确定，进展为脂肪性肝炎涉及氧化应激起关键作用的第二次打击。目前NAFLD/NASH是一种在世界范围内越来越普遍的慢性肝病，并且趋于年轻化。公开资料显示，NAFLD全球发病率为15％～30％，其中10％～20％会发展成为NASH。据不完全统计，2016年中国约有2.4亿NAFLD人群，到2030年，预计NAFLD人群将增加到约3.1亿，其中患有肝硬化的患者将达到约230万。在美国，《自然》杂志2017年的一篇文章指出，NASH已经成为继慢性丙型肝炎之后肝移植的第二大原因，并预计在2020年实现超越，登顶美国肝移植的首要原因。之所以造成如此局面，主要原因在于，目前NASH尚无公认的药理学治疗方法及人们对这类疾病的不重视。目前，NASH已知的主要发病因素包括肥胖、2型糖尿病、高血脂及高血压等代谢综合征。全球范围内尚未出现针对该适应症的治疗药物获批上市。目前治疗干预的方法主要是基于生活方式的改变，包括饮食和运动，但效果并不明显。

甲状腺激素T4和T3具有多种作用，是调节糖、脂代谢和体重的有效物质。特别是，他们发挥了重要肝脂质稳态作用。他们发挥生理效应通过绑定到其特异的核受体，甲状腺激素受体TR-α和TR-β。通过与广泛分布在全身的特定激素受体TR-α和TR-β相互作用而产生影响。TR-β主要集中在肝脏表达，对脂质代谢有重要影响，包括降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇和甘油三脂，减少全身肥胖和体重(Pramfalk C等，Biochim Biophys Acta1812:929-937)，并且可以通过提高肝脏的脂质代谢率来降低脂质含量。Perra A等的一项研究结果表明，T3可以抑制肝细胞脂肪变性，并修复已脂肪变性的肝细胞(Perra A等，FASEB J 22:2981-2989)。但是，过量的甲状腺激素容易引起副作用，副作用包括促甲状腺激素TSH、心脏以及骨骼和肌肉的不良反应(Braverman LE等，editors.Lippincott:TheThyroid 2000:515-517)及肝功能的损伤，从而导致ALT、AST及GGT等肝酶的升高。促甲状腺激素(TSH)是由腺垂体分泌的激素，腺垂体分泌促甲状腺激素，一方面受下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素(TRH)的促进性影响，另一方面又受到甲状腺激素反馈性的抑制性影响，二者互相拮抗，它们组成下丘脑-腺垂体-甲状腺轴。

促甲状腺激素TSH主要负责调节甲状腺细胞的增殖、甲状腺血液供应以及甲状腺激素的合成和分泌，在维持正常甲状腺功能中起最重要的调节作用。垂体本身的疾病可以直接影响到TSH的合成和释放。当甲状腺本身原因导致甲状腺激素合成和分泌异常时，也可影响到垂体TSH的分泌和血清TSH水平。同样，下丘脑疾病影响到TRH分泌时也会影响垂体的TSH的分泌和血清TSH水平。