[发明专利]一种活性氧响应性凝胶贮库及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种活性氧响应性凝胶贮库及其制备方法与应用，属于生物医药技术领域。凝胶贮库中包括聚(4，6‑二炔基癸二酸)和凝胶骨架材料，聚(4，6‑二炔基癸二酸)的羧基与骨架材料发生共价交联形成凝胶；凝胶中负载有光敏剂分子。优选地，凝胶中还负载有抗肿瘤药物。本发明的活性氧响应水凝胶，通过组分的协同作用，具有高效的抗肿瘤和防止肿瘤术后的复发与转移。当光照射时，光敏剂分子产生活性氧，不仅能降解水凝胶贮库，调控抗体药物如免疫检查点抑制剂的释放，也能通过光动力激活机体免疫，增加巨噬细胞在肿瘤部位的比例，与抗体药物如免疫检查点抑制剂起到协同增效的作用。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，更具体地，涉及一种活性氧响应性凝胶贮库及其制备方法与应用。

背景技术

大部分药物自身半衰期短，并且毒副作用大，因此传统的给药方式在进入人体之后会快速释放药物，不仅导致较强的毒副作用，还会影响治疗效果。药物载体可以改变药物在体内的存在形式，控制药物的缓慢释放，减少药物的流失，提高药物的治疗效果。其中，凝胶具有载药量高、生物相融性好、可控性强、毒副作用小等优点。缓释或者控释型凝胶贮库可以实现药物的持续缓慢释放。功能化的药物凝胶贮库可以在单次植入体内之后，作为药物的暂时储存空间，通过人工的控制，实现按需释药。

高分子材料由于其生物可降解、易加工等优点被广泛用于缓释和控释药物载体。但是很多高分子材料形成的凝胶制备步骤繁琐、重复性差、材料降解物对人体有害。此外，依靠机体自身的降解作用，凝胶降解缓慢，人为不可控制。开发响应性凝胶载体，利用人为可控的手段来调控药物的释放，进而实现临床可控性治疗具有十分重要的意义。

活性氧(ROS)在细胞的发生发展中扮演着十分重要的角色。高水平的ROS可以引起细胞生物分子的氧化损伤，例如脂质、蛋白质、DNA等等，最终导致细胞的死亡。因此，利用ROS进行肿瘤治疗具有重大意义。目前，也已有报道根据內源ROS来设计制备具有ROS响应性凝胶贮库，但肿瘤组织自身产生的ROS往往有限，对治疗效果或凝胶响应效果均不理想。光动力疗法是利用光敏剂在光激活状况下产生ROS，进而杀伤细胞。

发明内容

本发明解决了现有技术中药物凝胶载体的药物释放不可控，以及内源活性氧响应凝胶响应不够灵敏的技术问题。本发明通过聚(4，6-二炔基癸二酸)的羧基与凝胶骨架材料的羟基或者氨基发生共价交联形成凝胶，该交联剂聚(4，6-二炔基癸二酸)能够被活性氧降解；凝胶中负载有光敏剂分子，进一步地凝胶中负载有抗肿瘤药物。当光照射时，光敏剂分子产生活性氧，不仅能降解水凝胶贮库，进一步还能调控抗肿瘤药物的释放，并能与抗体药物起到协同增效的效果。

根据本发明的第一方面，提供了一种活性氧响应性凝胶贮库，所述凝胶贮库中包括聚(4，6-二炔基癸二酸)和凝胶骨架材料，所述聚(4，6-二炔基癸二酸)的羧基与凝胶骨架材料发生共价交联形成凝胶；所述聚(4，6-二炔基癸二酸)能够被活性氧降解，使得所述凝胶具有活性氧响应性；所述凝胶中负载有光敏剂分子。

优选地，所述凝胶中还负载有抗肿瘤药物。

优选地，所述抗肿瘤药物为抗体药物。

优选地，所述抗体药物为免疫检查点抑制剂。

优选地，所述光敏剂分子为玫瑰红、亚甲基蓝、二氢卟吩e6或吲哚菁绿；所述凝胶骨架材料含有羟基或氨基；

优选地，所述凝胶骨架材料为普鲁兰多糖、葡聚糖、壳聚糖、纤维素、透明质酸或胶原蛋白。

按照本发明的另一方面，提供了任一所述的活性氧响应性凝胶贮库的制备方法，包括以下步骤：

(1)将聚(4，6-二炔基癸二酸)和凝胶骨架材料分别溶于有机溶剂中，得到聚(4，6-二炔基癸二酸)溶液和凝胶骨架材料溶液；