[发明专利]介入或植入医疗器械的药物涂层及其制备方法

说明书

本发明涉及一种介入或植入医疗器械药物涂层及其制备方法。本发明的介入或植入医疗器械药物涂层的核心为接枝药物共聚物。其制备方法为，催化剂作用下，活性药物与亲水基质共价连接制得接枝药物共聚物，将接枝药物共聚物以溶剂溶解、分散，涂覆在介入或植入医疗器械表面，干燥即得。共价连接的方式可增强药物与基质涂层的均质性，改善药物的亲、疏水平衡和药物涂层与医疗器械表面的粘合‑释放平衡、增强药物被组织吸收、在组织间质穿透和被细胞摄取的效率。本发明增强医疗器械药物涂层的均质性、均匀性和稳定性、降低载药量，减少药物损失，减少药物进入血液循环，增加药物在靶组织和细胞的吸收，从而降低毒性，提高药物功效。

技术领域

本发明属于医疗器械领域，具体涉及介入或植入医疗器械的药物涂层及其制备方法。

背景技术

冠状动脉粥样硬化性心脏病是冠状动脉血管发生动脉粥样硬化病变，引起血管腔狭窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死而导致的心脏病，常被称为“冠心病”。治疗冠心病的主要手段为经皮冠状动脉介入治疗（PCI），即开通阻塞管腔，实现血运重建。

上世纪70年代，人类首次进行经皮冠状动脉腔内血管成形术（PTCA），以单纯球囊扩张冠状动脉狭窄病变，开创介入治疗冠心病的先河。虽然PTCA可即刻消除血管狭窄，但会发生严重的早期血管弹性回缩和中远期血管再狭窄，再狭窄率高达30%-50%。裸金属支架（BMS）是介入治疗的第二个里程碑，消除即刻血管狭窄的同时大幅降低急性再闭塞的发生率，但靶血管再狭窄率仍高达30%。药物洗脱支架（DES）是介入治疗的第三个里程碑，使再狭窄率降至约5%，基本满足临床需求。但一旦发生支架内再狭窄，很难处理，植入新DES后的再狭窄率高达43%。并且，药物和聚合物的引入会引发内皮化延迟和晚期血栓的风险。另外，对小血管病变、分叉病变、长病变和弥散病变等仍不能提供满意的治疗效果。金属支架植入后长期滞留在冠状动脉内，束缚冠状动脉的正常舒张。随着科技的进步，生物可吸收血管支架（BVS）问世。BVS在前期提供良好血管支撑的同时，逐渐降解，可使冠状动脉恢复正常的舒张状态。但BVS在植入过程中的操作性能和血管支撑性能不如DES，且持续发生的聚合物和支架降解导致严重的炎症反应和血栓形成。

药物涂层球囊（DCB）是在球囊表面附加药物，当球囊输送至靶病变后，短暂扩张球囊将药物释放至靶血管，抑制血管狭窄或闭塞。DCB的问世可提供BVS之外的另一种第四代革命性解决方案。DCB尤其对支架内狭窄，小血管病变、分叉病变、长病变和弥散病变等有着良好的临床治疗效果，且可避免损伤血管，不影响冠状动脉的正常舒张。

使用专利技术（WO02076509专利族和WO2004028610专利族）的德国贝朗SequentPlease药物球囊是目前临床上广泛应用的DCB。该DCB使用优维显（碘普罗胺注射液）作为亲水基质，混合紫杉醇制作药物涂层。该DCB的药物涂层存在显著缺陷。首先，由于碘普罗胺与紫杉醇溶解性的不兼容，导致涂层完整性、均质度和均匀度差，易脱落。其次，碘普罗胺注射液与紫杉醇混合，无法有效携带疏水药物进入组织和细胞，血管吸收仅5%-20%；大量药物进入血液循环，可能造成系统毒性。再次，碘普罗胺注射液成分复杂，辅料可能造成局部血管刺激或炎症。

授权公告号CN101610798B的发明专利使用聚乙二醇脂肪酸酯和表面活性剂等水溶性添加剂以氢键和范德华力混合紫杉醇等疏水性药物制备球囊药物涂层。但氢键和范德华力属于弱作用力，同样存在无法有效携带疏水性药物进入组织和细胞的缺陷，并且使用聚乙二醇脂肪酸酯和表面活性剂可能引发脂蛋白和巨噬细胞在作用部位局部聚集，导致炎症因子释放，诱发局部炎症或血栓。

申请公布号CN102657900A的发明专利申请公布一种基于氢键作用的药物球囊及其涂层方法，其核心技术是采用等离子体、臭氧、射线和光照等方法使球囊表面带上亲水性基团，再与含药物的亲水基团溶液经氢键结合。该发明的主要缺陷是使用等离子体、臭氧、射线和光照等方法处理球囊可能会损害球囊的爆破压力、顺应性、疲劳和老化性能，导致球囊在膨胀时破裂或无法回缩。