[发明专利]一种奈他地尔二甲磺酸盐的制备方法

说明书

本发明涉及一种奈他地尔二甲磺酸盐的制备方法，本发明利用手性诱导合成奈他地尔二甲磺酸盐，与现有的手性HPLC法或SFC法相比，采用化学合成的方法制备得到奈他地尔二甲磺酸盐具有操作简单、合成条件简单、成本低的特点，高纯度获得手性单体，并且收率高。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及ROCK激酶和去甲肾上腺素转运体抑制剂，更具体的涉及奈他地尔二甲磺酸盐抑制剂的制备方法。

背景技术

奈他地尔二甲磺酸盐是ROCK激酶和去甲肾上腺素转运体抑制剂。现有方法通常是通过手性柱进行分离的方法，成本高，而且收率低。需要提供一种高效的、可再现的化合物制备方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种操作简单、成本低的奈他地尔二甲磺酸盐的制备方法。

本发明的具体技术方案如下：

一种奈他地尔二甲磺酸盐的制备方法，利用手性配体手性诱导合成奈他地尔，手性配体的结构式如式5所示：

X为OTBDPS(叔丁基二苯基硅氧基)，Y为Ph(苯基)、 Bn(苄基)、C_1-4烷基，A为氧或硫。

优选的手性配体的合成步骤如下：

(1)通过TBDPSCl(叔丁基二苯基氯硅烷)对4-(羟基甲基)苯乙酸中羟基进行保护，得到粗品化合物4；

X为OTBDPS(叔丁基二苯基硅氧基)。

(2)将化合物4、不对称合成手性助剂溶于有机溶剂中，加入草酰氯，干冰丙酮降温，在催化剂作用下反应得到手性配体，手性配体的结构式如式5 所示：X为OTBDPS(叔丁基二苯基硅氧基)，Y为Ph (苯基)、Bn(苄基)、C_1-4烷基，A为氧或硫。

优选的利用手性配体手性诱导合成奈他地尔二甲磺酸盐包括如下步骤： (1)通过TBDPSCl(叔丁基二苯基氯硅烷)对4-(羟基甲基)苯乙酸中羟基进行保护，得到粗品化合物4；

X为OTBDPS(叔丁基二苯基硅氧基)。

(2)将化合物4、不对称合成手性助剂溶于有机溶剂中，加入草酰氯，干冰丙酮降温，在催化剂作用下反应得到手性配体，手性配体化合物5的结构式如式5所示：

X为OTBDPS(叔丁基二苯基硅氧基)，Y为Ph(苯基)、 Bn(苄基)、C_1-4烷基，A为氧或硫。

(3)将化合物5、碱溶于有机溶剂中，干冰丙酮降温，搅拌反应后，再加入化合物11，继续升温搅拌反应，得到粗品化合物6，过柱子纯化得到纯品化合物6；

其中X为OTBDPS(叔丁基二苯基硅氧基)，Y为Ph(苯基)、Bn(苄基)、C_1-4烷基，A为氧或硫。

(4)将化合物6与LiOH反应形成化合物7，化合物7通过过柱子、重结晶得到纯品化合物7；

其中X为OTBDPS(叔丁基二苯基硅氧基)

(5)将化合物7的纯化产物的羧酸基团进行活化，并使活化的羧酸与6-氨基异喹啉反应以形成化合物8；

其中X为OTBDPS(叔丁基二苯基硅氧基)

(6)将化合物8加入有机溶剂中，然后加入四丁基氟化铵进行反应，反应后完成减压蒸干，得到化合物9；

(7)2,4-二甲基苯甲酸溶于二氯甲烷，冷却加入草酰氯，升温反应，反应完成后减压蒸干得到黄色油状物，将其溶于二氯甲烷中，得到二氯甲烷的酰氯溶液。