[发明专利]一种合成2-氟-6-羟基苯硼酸的方法

说明书

本发明属于药物化合物的合成领域。一种合成2‑氟‑6‑羟基苯硼酸的方法，二步合成，第一步合成中间体：将3‑氟苯酚与保护基试剂在催化剂催化下反应得中间体A；第二步硼化反应：将中间体A与丁基锂拔氢，然后硼酸三甲酯硼化、酸化水解脱保护基反应生成2‑氟‑6‑羟基苯硼酸（产品B）。本发明两步总收率40%以上。此方法原料易得、操作简便，是一种制备2‑氟‑6‑羟基苯硼酸的适宜路径。

技术领域：

本发明涉及2-氟-6-羟基苯硼酸的制备方法，属于药物化合物的合成领域。

背景技术：

KRAS是30多年前在人体中发现的第一个致癌基因，KRAS突变多见于实体瘤。特定位点的KRASG12C突变在非小细胞肺癌中的发生率大约为13％，在结直肠癌中大约为3％-5％，在其他实体瘤中大约为1％-2％。

此后KRAS成为癌症研究领域最活跃的研究方向之一，但是由于这个蛋白靶点缺少传统意义上的小分子结合口袋，导致目前仍认为“不可成药”。美国Amgen(安进)研发的AMG510是通过结合KRAS蛋白表面隐藏的沟槽来发挥作用，可以与突变的KRAS蛋白上的半胱氨酸发生不可逆结合，从而使KRAS进入失活状态。由于对KRASG12C具有高度选择性，因此AMG510有非常大的成药潜力，可以单药使用，也可以与其他靶向药物和免疫疗法联合使用。

美国每年大约有30000例新确诊的KRASG12C突变肿瘤患者。AMG 510是研究RAS通路长达30年后首个进入临床的KRASG12C候选药物，获得了FDA授予的治疗KRASG12C突变阳性NSCLC和结直肠癌的孤儿药资格。

2-氟-6-羟基苯硼酸是AMG 510药物的重要片段，目前文献检索只有一篇关于2-氟-6-羟基苯硼酸的合成方法。该方法使用2-氟-6-甲氧基苯硼酸用三溴化硼脱甲基生成2-氟-6-羟基苯硼酸(Angewandte Chemie-International Edition,2013,vol.52,#37,p.9755-9758)。这条合成路线的问题在于三溴化硼不易操作，难以得到高纯度的2-氟-6-羟基苯硼酸。

发明内容：

本发明的目的是解决2-氟-6-羟基苯硼酸合成工艺操作难的不足问题，提供一种合成2-氟-6-羟基苯硼酸的方法，用3-氟苯酚上保护基，然后硼化、脱保护基生成2-氟-6-羟基苯硼酸产品。此方法原料易得、操作简单，是一种制备2-氟-6-羟基苯硼酸的适宜路径。

本发明为实现上述目的所采用的技术方案是：一种合成2-氟-6-羟基苯硼酸的方法，二步合成，

第一步合成中间体：将3-氟苯酚与保护基试剂在催化剂催化下反应得中间体A；

第二步硼化反应：将中间体A与丁基锂拔氢，然后硼酸三甲酯硼化、酸化水解脱保护基反应生成2-氟-6-羟基苯硼酸(产品B)。

反应机理如下：

所述一种合成2-氟-6-羟基苯硼酸的方法，具体工艺：

第一步合成中间体：将3-氟苯酚与溶剂混合，降温至-10℃，加入催化剂，搅拌并连续入保护基试剂，控制反应温度-10℃至5℃，加完保护基试剂0.5-2小时后，取反应液用气相中控反应完成；配制1-4N氢氧化钠溶液，冷却至室温；将反应液倒入到氢氧化钠溶液中，搅拌5-30分钟；分液，水层萃取后用饱和食盐水洗涤一次，旋蒸至干；加入正庚烷加热，降温至-10℃，有大量固体析出，搅拌10-30分钟，抽滤；得白色固体中间体A——2-(3-氟苯氧基)四氢吡喃，测GC为98％以上；