[发明专利]一种索玛鲁肽原位凝胶制剂及其制备方法

说明书

本发明提供了一种索玛鲁肽原位凝胶制剂及其制备方法，该凝胶制剂含有高粘度液体载体乙酸异丁酸蔗糖酯，聚合物缓释基质单甲氧基聚乙二醇‑聚乳酸，活性成分索玛鲁肽，有机溶剂以及赋形剂。本发明提供的索玛鲁肽原位凝胶制剂具有长效缓释作用，降血糖效果可维持3‑4周，显著提高了索玛鲁肽的生物利用度。与此同时，该制剂避免了突释带来的毒副作用，在减少了用药次数的同时保证了药物作用时间更长，减轻了患者的痛苦，提高了患者的依从性，且对皮肤和结缔组织无刺激性；该索玛鲁肽凝胶制剂的制备方法简单，且载药能力高，成本低，有望实现工业化生产。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种索玛鲁肽原位凝胶制剂及其制备方法。

背景技术

随着经济的发展和生活水平的提高、生活方式的改变、日趋紧张的生活节奏以及人口老龄化，糖尿病患病率在世界范围内呈上升趋势，成为严重危害人们健康的一种慢性疾病。糖尿病主要包括Ⅰ型糖尿病、II型糖尿病、妊娠期糖尿病以及其他特殊类型糖尿病等。其中，II型糖尿病是一种慢性代谢性疾病，占糖尿病的比例约95％。目前，用于控制II型糖尿病患者血糖水平的药物，主要分为四类药物：磺脲类降，如格列喹酮、格列美脲、格列齐特；双胍类，如二甲双胍；噻唑烷二酮类，如罗格列酮、环格列酮、吡格列酮；GLP-1类似物，如利西拉来、利拉鲁肽、度拉鲁肽、艾塞那肽、阿必鲁肽和索玛鲁肽等。

GLP-1受体激动剂已成为II型糖尿病治疗药物研发领域的热点之一。GLP-1是由人胰高血糖素基因编码，并由肠道L细胞分泌的一种肽类激素。GLP-1通过葡萄糖依赖方式作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录，增加胰岛素的生物合成和分泌；刺激β细胞的增殖和分化，抑制β细胞凋亡，从而增加胰岛β细胞数量，抑制胰高血糖素的分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空等。这些功能都有利于降低餐后血糖并使血糖维持在恒定水平。GLP-1类似物的促胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌作用具有血糖浓度依赖性，当血糖浓度恢复正常时，促胰岛素分泌作用减弱，因此，长期接受GLP-1类似物药物治疗，不会引起低血糖的发生，从而提高了用药的安全性。

索玛鲁肽是一种新型的长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，以葡萄糖浓度依赖性机制促胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，可使II型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖风险较低。目前，已上市剂型有每周给药一次的索玛鲁肽注射液和每日给药一次的索玛鲁肽口服固体制剂，索玛鲁肽口服制剂临床试验显示，其降低II型糖尿病患者糖化血红蛋白的能力与索玛鲁肽注射制剂相当。但是，每天要口服索玛鲁肽40mg，所需活性成分剂量是注射剂的300倍，加之索玛鲁肽原料较为昂贵，这必然会给患者带来一定的经济压力。因此，期望通过降低索玛鲁肽的用量，而又不减轻降糖效果，从而降低药物生产成本的方法出现。

原位凝胶剂(insitugel)是近年来缓释制剂领域的研究热点之一，它是一种新型给药载体材料，兼具了溶液剂与凝胶剂的优点。原位凝胶制剂在常温下为流动性好的液体状态，以溶液形式给药，在用药部位因局部的温度、离子强度或pH的改变而瞬间发生相转变，形成半固体或固体制剂。

乙酸异丁酸蔗糖酯(SucroseAcetate Isobutyrate，SAIB)，一种蔗糖衍生物，在蔗糖分子中有8个羟基被异丁酰基和乙酰基取代的蔗糖酯，即异丁酰与乙酰(酸)的蔗糖混合酯。因乙酸酯与异丁酸酯的比约为2：6，又称为二乙酸六异丁酸蔗糖酯(Sucrose DiacetateHexaisobutyrate)。不溶于水，易溶于多数有机溶剂，如芳香烃类，脂肪酮类，酮类等。相对密度1.14-1.15，是一种优良的密度调节剂。

聚乙二醇-聚乳酸的共聚物是一种生物可降解的高分子材料，它具有两亲性的特点：疏水性链段聚乳酸(PLA)为生物可降解的疏水性材料，亲水链段聚乙二醇(PEG)为可注射用亲水性高分子。它具有生物相容性好，体内半衰期长的特点。

发明内容