[发明专利]用于制剂产品灌装工艺开发和表征的实验室模型系统与方法

说明书

本申请公开了用于制剂产品灌装工艺开发和表征的实验室模型系统与方法。该模型系统包括彼此流体相通的灌装液供应装置、计量灌装泵、灌装装置和以流体相通方式连接所述灌装液供应装置、计量灌装泵和灌装装置的管路，以及计时装置。

技术领域

本申请涉及用于制剂产品灌装工艺开发和表征的实验室模型系统与方法。本申请的模型与方法提高了工艺研究的精准度，实现了对生产工艺条件的模拟，降低了企业研发成本。

背景技术

药物溶液在灌装生产过程中会使得溶液内各组分暴露于各种物理应力条件下，如高温和高剪切应力(Elias，C.B.，Joshi，J.B.，1998.Role of hydrodynamic shear onactivity and structure of proteins.Adv.Biochem.Eng.59，47-71.)、泡沫产生的气液界面同时伴随高剪切应力等(Maa，Y.-F.，Hsu，C.C.，1997.Protein denaturation bycombined effect of shear and air-liquid interface.Biotechnol.Bioeng.54，503-512.)。以上物理应力会对药物溶液中活性组分或其他辅料等的稳定性造成影响，如蛋白药物溶液在灌装过程中容易出现蛋白降解，聚集及沉降等。因此，需要在药物生产工艺开发阶段研究工艺对药物稳定性的影响，确定合适的工艺参数及范围。例如，温度、高剪切应力效应等因素会影响稳定性，而在实际设备和模型系统中各项可设定的参数则与这些稳定性影响因素相关，例如蠕动泵速，加速度，灌装管路内径/长度等。

药物溶液的生产灌装设备通常由一套控制系统和若干个计量泵组成，设备复杂且昂贵。因此，将生产设备用于生产工艺的开发和表征将造成很大的设备资源浪费。同时，生产设备需要使用更多的药物原液，也会带来研发成本的增加。与生产设备相对应的实验室模型通常使用相同的蠕动泵型号，该类实验室缩小模型用于工艺开发和表征是医药研发企业理想的选择(Paul Kroll，Model-based methods in the biopharmaceutical processlifecycle，Pharm Res(2017)34：2596-2613)，如Watson Marlow公司推出的MC12控制系统可以同时控制1-16台蠕动泵，使得实验室缩小模型和生产设备具有一致性。另一方面，部分生产过程使用的灌装设备没有对应缩小模型，如德国Bosch公司的灌装工作站，需要使用其他型号的计量泵进行工艺开发与表征，由此导致实验室模型和生产设备之间有较大的差距，例如相同蠕动泵参数条件下液体灌装速度不同，由此导致剪切应力等效应不同。此时，如何使用不同型号的计量泵进行生产灌装工艺的开发和表征显得至关重要。

针对实验室缩小模型的开发原则有诸多报道，主要原理是基于管道流体性质，利用该模型重现生产过程中药液所经受的剪切应力和作用时间(Feroz Jameel，Quality byDesign for Biopharmaceutical Drug Product Development，Chapter13：Applicationof QbD Elements in the Development and Scale-up of Commercial FillingProcess)。当前，国内外关于利用不同灌装泵研究制剂产品灌装工艺实验室模型及方法的报道很少。2009年有文献报道了一种灌装过程计算机动态仿真系统的开发(桂新军，一种灌装过程计算机动态仿真系统的开发，计算机与应用化学，2009，26(8)，1067-1072)，用于模拟精细化工液体化学品的灌装工艺。该模拟软件并未提到对液体灌装中剪切应力的考察与评估，且仅是理论模拟，无对应的试验模型用于评估工艺对产品稳定性的影响。

显然，本领域仍需要寻找一种针对制剂产品灌装生产设备与实验室设备不同时利用后者进行高精准度的工艺开发和表征的模型系统。

发明内容