[实用新型]胚胎微球制备机构和微球制备装置

说明书

本实用新型公开了胚胎微球制备机构和微球制备装置，其中，胚胎微球制备机构包括：液体输送件，用于以可控流速输送微球生成液；生成腔体，用于承装接收液，且与所述液体输送件连通；以及，多孔膜，装设在所述生成腔体上，微球生成液通过所述多孔膜形成胚胎微球，使用液体输送件替换了之前了气体输入装置以及装设生成液体的容器。不同于使用气压推动时气体压力大小仅仅是微球生成液输出速率的影响因素之一，无法精确控制输出微球生成液的量。液体输送件可以直接控制单位时间内输出微球生成液的量，故输出流速可控的液体输送件可以更好的调控生成微球的粒径，提升制备微球的均一性。

技术领域

本实用新型涉及微球制备技术领域，尤其涉及胚胎微球制备机构和微球制备装置。

背景技术

微球是粒径范围在1-250μm的微小球状实体。聚合物微球因其较好地流动性、便于注射，以及缓释所包载的成分的性能使其在医药科学领域的应用中具备极大的潜力，自上个世纪70年代以来得到广泛研究。该概念最早提出来源于R.Langer和J.Folkman在《Nature》(263:793-800)杂志上发表的“Polymers for sustained release of proteinsand other macromolecules”这篇文章。作者针对生物药疗效突出，却难以透过组织膜被口服吸收，不得不频繁注射给药的特点，提出了采用可降解聚合物微球包载，实现长效缓释注射的方案。

自上世纪80年代以来，重组蛋白药物的市场以14-16％的年增长率飙升，目前已超过了全部处方药的50％。现在，批准上市的蛋白和多肽药物超过230种，另有9000种在研发线上，其中的一些研发产品可能在未来几年陆续上市。与生物药的快速增长形成鲜明反差的是其给药方式停留在频繁注射的状态，给药技术亟待突破。

作为代替频繁注射的给药方式，长效注射剂和高效非注射剂是两个不难理解的制剂方案，吸引了本领域科技人员数十年的研发投入。时至今日，生物药非注射制剂没有突破；长效注射剂则上市了一系列产品。上市生物药长效注射剂采用了通过化学改构(PEG化)或生物改构(改变肽序列或蛋白融合)延长体内半衰期的方法以及在注射部位缓慢释药两类方案。前者受改构分子注射后的体内浓度呈指数函数下降的机制的限制，药效一般仅维持一周，最长不超过两周；并且药物的比活性因修饰基团的屏蔽作用而降低，而须增加剂量。后者理论上能够维持数周乃至数月的单针药效，却仅在微球注射剂上成功，而且采用长效缓释微球制剂的药物只有8个(除去两个造影剂的话)。

为什么只能通过注射给药的多肽等生物药越来越多，而作为唯一能够实现数周长效的药物制剂，微球仅在极其有限的药物上采用？唯一关键的原因便是微球制剂繁琐而质量难以重现的生产工艺。制药工业上现行的微球制剂生产工艺包括两种：复乳化法和硅油相分离法。复乳化法的步骤包括：先将多肽水溶液乳化分散于可生物降解的聚合物的有机溶液中，再将所形成的“油包水”乳液进一步乳化分散于聚乙烯醇水溶液连续相中形成“复乳液”；最后将其中的有机溶剂减压抽提，使聚合物分散相固化成球。这一方法有两个突出的缺点：1) 微球粒径大小不一，须预冻干在无菌条件下过筛分离，去除过大和过小的微球，不但工艺繁琐，合格微球的收率很低；2)作为复乳内水相的药物溶液在乳化搅拌时难免接触到外水相而造成药物泄漏，微球的载药量减小。无论粒径的不均以分布还是药物泄漏后的载药量均对乳化过程中的剪切搅拌的强度和时间极其敏感，生产批次间很难保持一致。为避免药物的不可控泄漏，硅油相分离法采用药物在其中不溶解的硅油作为乳化操作的连续相，可确保95％以上的药物包封于微球内部。硅油连续相同时萃取了溶解聚合物的有机溶剂，使聚合物分散相同时固化成球。但是，粒径大小不一及其引起的收率偏低的问题依然存在。更棘手的是作为连续相使用的大量的硅油须用烃类溶剂清洗除去，而所用烃类恰是汽油的成分，造成环保和生产安全的难题。