[实用新型]测定药剂的可扩散浓度或游离浓度或自由浓度变化率的系统及确定可扩散剂的渗透性的系统

说明书

一种测定药剂的可扩散浓度或游离浓度或自由浓度变化率的系统及确定可扩散剂的渗透性的系统，本实用新型提供了一种改进的微透析系统，用于测定药剂或药物的游离浓度(定义为溶解和自由扩散，而不是非溶解或沉淀、复合、结合，包含在胶束或微乳液中的药剂浓度等。)。此外，本实用新型在微透析探针的性质可以改变的条件下提供这种系统。本实用新型进一步提供了一种用于确定扩散剂通过探针壁的渗透性的系统。本实用新型还提供了一种确定介质中药剂浓度变化率的系统。

技术领域

本实用新型涉及一种实现和测量质量传递的改良系统。特别地，本实用新型涉及改进的微透析系统在测量两种介质(微透析探针的一个内部和一个外部)之间相对少量的溶解、混悬或以其他方式分散的材料的转移中的用途。转移的特征在于物质从其所在的介质中丢失和/ 或被另一种介质收集，并且尤其可以用于对药物浓度进行采样和/或表征各种过程发生的速率和转移程度。实例包括确定药物溶解度和过程，例如药物与蛋白质的结合，药物的螯合和络合，溶液中药物在木炭和其他吸附剂上的吸附以及药物从乳剂和微乳剂体系中的释放。另外，转移速率可用于确定药物的扩散系数和放置在探针窗口上的涂层的渗透性。(尽管这些例子涉及药物并且具有药学意义，但是本实用新型扩展到可以通过膜而在两种介质之间转移的任何化学物质，颗粒或液滴)。其他应用包括确定药物的溶解速率，以及从过饱和溶液中溶解的药物的沉淀/结晶速率。本领域技术人员将想到在本实用新型的范围和意图内的其他应用。

背景技术

以连续方式进行的微透析是从生物组织或体外系统中的介质中采样药物浓度的已知方法。但是，某些不足之处，如下面将更全面讨论的，妨碍了其最佳应用。现有技术基于透析原理，采用“半渗透性”膜，即对水和小分子具有高渗透性的膜。在这个方法中，采样溶液(透析液)通过探针连续灌注，药物或其他感兴趣的物质从周围介质被动扩散到透析液中。收集并分析透析液的药物含量，然后根据该信息估算周围介质中药物或其他目标物质的浓度。(可以执行类似的程序，其中透析液是供体，确定周围介质中的药物损失量。这通常称为逆透析或逆微透析。)

与其他采样方法相比，微透析可以提供明显的优势。例如，由于微透析探针非常小，因此可以将它们直接放置在生物组织中以进行体内测试，也可以放置在小型“接收器”中以进行体外系统测试。另外，该方法提供了清洁的水性样品而无需预先检测样品的准备，例如分离或净化步骤的优点。因此，微透析已成为药物和生化浓度体内和体外分析的标准技术。

在标准微透析方法中，透析液通过探针连续灌注，通常以恒定的流速灌注。(这将被称为连续流动微透析，或CFMD。)对于本实用新型的目的，膜将涉及为高度可渗透的，即，它可渗透水和相对小的分子、颗粒和液滴(例如，来自微乳液)，但是对于蛋白质等相对大的分子是不可渗透的。当然，必需的参数是该膜对于要测量或通过扩散抽出的材料(例如药物)是可渗透的。透析液的灌注流速的选择主要取决于分析的样品大小。对于将通过例如高压液相色谱(HPLC)方法分析的样品，典型的CFMD灌注流速为0.5-2.0μL/min。然而，在这些流速下，采样所需的时间相对较长，并且样品的时间分辨率(即，将特定浓度与特定时间或短时间间隔相关联的能力)较差。另外，存在与在短时间间隔(小于30秒，可能小于5-10秒)内产生足够的样品体积 (5-20μL)相关的问题。例如，样品浓度变得非常稀，并且可能低于所用测定的检测限。因此，CFMD不适合浓度变化相对较快的研究。此类病例经常出现在药学和生物学中，可包括体外细胞药物摄取动力学研究或结合研究，药物络合，药物吸附到木炭或其他粘合剂，从过饱和溶液中沉淀等。例如，据报道，悬浮在缓冲液中的红细胞对甲基唑胺的摄取在早期非常迅速，缓冲液浓度在最初的1-2分钟内降低了 50％。对于其他系统，例如蛋白质结合，浓度降低50％可能在不到10-15 秒内发生。对于这样的设置，CFMD无法每10-15秒采样一次是一个很大的缺点。此外，对于需要将细胞与缓冲液分离的采样方法例如加标采样，由于在样品制备过程中摄取过程持续进行，因此可能会出现大的错误。因此，可以在相对短的时间范围内提供良好时间分辨率的微透析方法将为这些系统提供显着的优点。