[发明专利]帽依赖性核酸内切酶抑制剂

说明书

一种如下所示的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、代谢物或前药：其中式(I)：A₁为CR₄或N；A₂为CR₅’R₆’或NR₇’；A₃为CR₅’R₆’或NR₇’；R₁、R₂、R₂’、R₃、R₃’、R₄、R₅、R₅’、R₆、R₆’、R₇和R₇’中的每一个独立地为氢、氘、卤素、氰基、羟基、羧基、氨基、甲酰基、硝基、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_1‑6烷氧基、C_2‑6烯氧基、C_1‑6烷基羰基、C_1‑6烷氧基羰基、C_1‑6烷基胺、C_3‑20碳环基或C_3‑20杂环基；或R₅和R₆、R₅’和R₆’或R₅和R₅’可与其邻接的原子一起形成C_3‑10碳环基或C_3‑10杂环基。进一步提供使用上述化合物、其药学上可接受的盐、代谢物或前药来治疗流感的方法，以及包含其的药物组合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年1月22日提交的美国临时申请：62/620,065的优先权。

技术领域

本发明涉及具有帽依赖性核酸内切酶抑制活性的杂环化合物，其前药，以及将其用于流感治疗的用途。

背景技术

流感病毒的RNA聚合酶含有帽依赖性核酸内切酶(cap-dependent endonuclease)结构域，其切割宿主mRNA而产生带帽的RNA片段，以作为引发病毒mRNA合成的引子。

宿主核糖体对病毒mRNA的转译需要mRNA的5’帽端，这可在感染流感病毒的细胞中藉由抢帽(cap-snatching)机制来达成，该机制为帽依赖性核酸内切酶从宿主mRNA切下5’帽端，然后将其作为转录引物(10至13个核苷酸)，这些带帽的RNA引子用于合成编码病毒蛋白的mRNA。

抑制帽依赖性核酸内切酶的活性可导致病毒增殖的抑制，因此，帽依赖性核酸内切酶被认为是有效抗流感药物的重要生物学靶标。

已有不同的杂环化合物被用作帽依赖性核酸内切酶抑制剂。然而，这些杂环化合物表现出差的药理学性质，例如效力差、溶解度和生物利用率差，使其无法作为流感的治疗剂。

因此，需要开发新的能够克服上述缺点的，用于治疗流感的帽依赖性核酸内切酶抑制剂。

发明内容

本发明是关于杂环化合物作为用于流感治疗的帽依赖性核酸内切酶抑制剂。本发明化合物在帽依赖性核酸内切酶抑制活性中表现出预料不到的抑制效果。

本发明公开了如下式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐、代谢物或前药：