[发明专利]治疗结直肠癌和转移性结直肠癌的方法

说明书

本发明提供在化学治疗方案中治疗被诊断患有结直肠癌和转移性结直肠癌的患者的方法，所述方法包括给予[6R]‑5,10‑亚甲基四氢叶酸盐(6R‑MTHF)、5‑氟尿嘧啶(5‑FU)、贝伐单抗和奥沙利铂。与使用其他叶酸盐如亚叶酸的标准治疗相比，所述方法降低疾病进展并提供提高的总反应率。

本申请要求2018年1月5日提交的PCT/EP2018/050274、2018年4月3日提交的美国临时申请序列号62/651,910和2018年11月19日提交的美国临时申请序列号62/769,289的优先权，所述申请通过引用以其全文并入本文。本文所引用的所有专利、印刷出版物和参考文献都是通过引用以其全文并入本文。

技术领域

本发明涉及在化学治疗方案中治疗被诊断患有结直肠癌和转移性结直肠癌的人的实体瘤，所述化学治疗方案包括给予[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸盐(6R-MTHF)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、贝伐单抗(bevacizumab)和奥沙利铂(oxaliplatin)。

背景技术

被诊断患有结直肠癌(CRC)或转移性结直肠癌(mCRC)的患者通常是用手术来治疗，并且在大多数情况下是以根治性目的来治疗。事实上，手术仍是下胃肠道的恶性肿瘤的主要治疗方式，并且标准切除术是早期癌症所需的唯一疗法。随着肿瘤分期进展，在渗透深度和淋巴结受累方面，仅用手术根治的机会减小，并且局部复发率增加。在此类情况下，手术可以与辅助治疗结合，或者进行手术仅用于症状的姑息性控制。

5-氟尿嘧啶(5-FU)是在1957年首次引入，并且仍然是治疗范围广泛的实体瘤的必需部分，所述实体瘤例如乳房肿瘤、头部和颈部肿瘤和胃肠肿瘤。数十年来，5-FU与叶酸盐甲酰四氢叶酸(LV)(5-甲酰基-5,6,7,8-四氢叶酸的钙盐或亚叶酸钙)的组合已经是治疗结直肠癌和转移性结直肠癌的基石。根据现行的欧洲肿瘤内科学会(European Society forMedical Oncology，ESMO)指南，转移性结直肠癌的标准一线全身性疗法是使用5-FU、LV、奥沙利铂/伊立替康和贝伐单抗的化学疗法。Van Custem等人(2016)ESMO ConsensusGuidelunes for the Management of Patients with Metastatic ColorectalCancer.Annals of Oncology 27:1386-1422。

单独5-FU的总反应率非常有限，达到10％-15％的水平[Johnston P.G.,KayeS.Capcetabine；a novel agent for the treatment of solid tumourss.AnticancerDrugs 2001,12:639-646]，并且已经研发用于增加5-FU的抗癌活性的调节策略。最广泛使用的策略之一是共给予甲酰四氢叶酸，即亚叶酸的钙盐。甲酰四氢叶酸(LV)用作三元络合物的稳定剂，所述三元络合物是由以下形成的结构：¹⁾LV的活性代谢物5,10-亚甲基四氢叶酸盐、²⁾5-FU活性代谢物FdUMP和³⁾胸苷酸合酶。这种三元络合物抑制酶胸苷酸合酶，所述酶是DNA合成所必需的酶[Longley D.B.等人5-Fluorouracil.Mechanisms of action andclinical strategies,Nat Rev Cancer.2003年5月；3(5):330-8.Review]。通过将LV添加至5-FU，总反应率增加至超过20％[Longley D.B.等人2003出处同上]。