[发明专利]埃夫索胺的抗癌医药用途

说明书

埃夫索胺(TH‑302)或其类似物对于特定基因变异的细胞具有特异性的抑制作用，具体而言就是DNA修复受损的细胞，该细胞或组织至少有BRCA1、BRCA2、FANCD1、FANCD2、ATM、ATR、CHEK1、CHEK2、CTP、BARD1、BRIP1、PALB2、RAD51D、RAD51C、RAD52、RAD54、RAD55、RAD57、FAM175、NBN、Rad50、MER11、p53、NBS1、XRS2、XRCC2、XRCC3、ERCC1、ERCC2、ERCC3、ERCC4、XRCC1、Ku80、MHS6、MGMT、PARP或ERCC5中一个基因突变或更多个基因突变。为此提供了埃夫索胺(TH‑302)或其类似物在治疗上述特定基因变异的癌症患者的肿瘤、癌症疾病中的医药用途。

技术领域

本发明涉及埃夫索胺，特别是埃夫索胺对特定基因发生突变的癌症或肿瘤患者的癌症、肿瘤的治疗。

背景技术

TH-302(Evofosfamide，埃夫索胺，cas号918633-87-1)是一种2-硝基咪唑引发的乏氧激活前药(HAP)溴代异磷酰胺。在乏氧情况下，无活性TH-302前药可释放高毒性的Br-IPM(如下结构式1所示)。TH-302具有广谱的体内外生物活性以及特异的乏氧选择性激活活性以及诱导H2AX磷酸化、DNA交联活性，从而导致细胞周期停滞，因而该化合物被多家制药公司以及科研院所进行抗癌药物的开发。

然而，以往的研究人员在进行TH-302的抗癌活性筛选中，常常是根据结构式1中的乏氧活化的原理，来考察在不同的氧气浓度下的，TH-302对不同的癌细胞的增殖抑制作用。

Sun J D等人发表在的研究文章指出：H-302抗肿瘤活性是剂量依赖性的并且与总的药物暴露量相关。在11个异种移植模型中发现抗肿瘤活性与肿瘤缺氧组分之间的相关性：TH-302对肿瘤携带动物在95％O2的情况下相较空气(21％O2)呼吸相比，表现出减弱的功效，而呼吸10％O2的那些动物相较空气(21％O2)下呼吸相比，表现出增强的功效。进一步TH-302处理携带肿瘤的动物，发现给药后48小时的缺氧部分的体积减少并且坏死部分相应增加。通过gH2AX测量的TH-302诱导的DNA损伤最初仅是存在于缺氧区域中的缺氧部分，然后以时间依赖性方式辐射到整个肿瘤，与具有―旁观者效应”的TH-302一致，也就是说，在乏氧条件下，TH-302对于肿瘤细胞具有更强的增殖抑制作用和杀灭作用(参见文献1：Sun JD,Liu Q,Wang J,et al.Selective tumor hypoxia targeting by hypoxia-activatedprodrug TH-302inhibits tumor growth in preclinical models of cancer.[J].Clinical Cancer Research An Official Journal of the American Association forCancer Research,2012,18(3):758-70.)。

Meng F Y等人发表的研究文章指出：TH-302对于各种肿瘤具有广谱活性，缺氧选择性的活性提升效应。通过在32个人癌细胞系中观察到在缺氧条件下增强的TH-302细胞毒性，显示该化合物对于缺氧环境下的癌细胞具有选择性的活性提升。使用过表达的人NADPH的细胞证实了TH-302在乏氧条件下活性增强的原理，即单电子还原酶依赖性，如下反应式1：