[发明专利]催产素受体抑制剂的晶型及其制备方法

说明书

提供催产素受体(OTR)抑制剂化合物5‑(3‑(3‑(6‑氟萘‑1‑基)氮杂环丁烷‑1‑基)5‑(甲氧基甲基)‑4H‑1,2,4‑三氮唑‑4‑基)‑2‑甲氧基吡啶的多晶型及其制备方法。相对于无定型而言，所述多晶型的OTR抑制剂具有更高的纯度，更优异的化学稳定性，对开发适合工业生产且生物活性良好的药物具有重要意义。

技术领域

本披露中提供了化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三氮唑-4-基)-2-甲氧基吡啶的晶型及其制备方法。

背景技术

PCT/CN2017/117421(申请日2017.12.20)描述了一种化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三氮唑-4-基)-2-甲氧基吡啶，药效实验显示了该化合物对0TR具有高选择性抑制作用，且具有较好的脑通透性，可有效阻断催产素所介导的催产素受体的下游功能。

多晶型现象是指固态物质存在两种或两种以上不同的空间排列方式，从而具有不同物理、化学性质。同种药物不同晶型之间由于排列方式的不同，其生物利用度也可能会存在差别。同时，鉴于固体药物晶型及其稳定性对其在临床治疗中的重要性，深入进行化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三氮唑-4-基)-2-甲氧基吡啶的多晶型研究，获得纯度高且化学性质稳定的晶型，对开发适合工业生产且生物活性良好的药物具有重要意义。

发明内容

本披露中提供了化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三氮唑-4-基)-2-甲氧基吡啶的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在11.06，14.38，21.81，22.98，24.38，24.80，26.88处有特征峰。

在可选实施方案中，所述的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在11.06，12.10，14.38，18.94，21.09，21.81，22.98，24.38，24.80，26.88处有特征峰。

在一些实施方案中，所述的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在7.16，10.44，11.06，12.10，14.38，17.00，17.67，18.94，21.09，21.81，22.98，24.38，24.80，26.88处有特征峰。

在另一些实施方案中所述的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

本披露中还提供了制备化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三氮唑-4-基)-2-甲氧基吡啶的A晶型的方法。

制备A晶型的方法一，包括：

(a)将化合物5-(3-(3-(6-氟萘-1-基)氮杂环丁烷-1-基)-5-(甲氧基甲基)-4H-1，2，4-三氮唑-4-基)-2-甲氧基吡啶加入溶剂(I)中，搅拌溶解或加热溶解

(b)挥发；

本法所述溶剂(I)所用体积(ml)为化合物重量(g)的1～100倍，可以为1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100倍；所述溶剂(I)选自丙酮、环己烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、2-丁酮、二甲基亚砜、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、正丙醇、甲基异丁酮、1，4-二氧六环、丙二醇甲醚、异戊醇、N，N-二甲基甲酰胺中的至少一种，优选乙酸乙酯、丙酮、甲基叔丁基醚/四氢呋喃、四氢呋喃、丙酮/环己烷、正丙醇、乙酸异丙酯、2-丁酮、二甲基亚砜、甲基异丁酮、1，4-二氧六环、丙二醇甲醚、异戊醇、水/异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸丁酯。

制备A晶型的方法二，包括：