[发明专利]巴瑞替尼磷酸盐的新晶型及其制备方法

说明书

本发明提供了巴瑞替尼磷酸盐的新晶型及其制备方法，属于药物化学领域。所述晶型为晶型α或晶型β。所述晶型α的XRPD图含有如下2θ(误差±0.2度)值的特征峰：12.45,14.65,15.47,16.34,17.47,20.45,22.07,24.22,25.58,26.64,28.50,29.86度；所述晶型β的XRPD图含有如下2θ(误差±0.2度)值的特征峰：3.84,8.17,12.76,16.84,19.05,21.85,24.73度。所述晶型α，晶型β均具有较好的溶解性或稳定性，有利于储存、转移、生产工艺中操作，适于制备成制剂。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及巴瑞替尼磷酸盐的新晶型及其制备方法。

背景技术

1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2，3-D]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈，又名巴瑞替尼(Baricitinib)，CAS号：1187594-09-7，是由美国礼来(Lilly)公司与因塞特(Incyte)公司联合开发的一种选择性JAK1和JAK2抑制剂。目前巴瑞替尼在欧洲，日本等国家和地区上市，主要用于类风湿性关节炎的治疗，同时也有治疗癌症、克罗恩病、溃疡性结肠炎、关节固定性脊柱炎、银血病性关节炎和反应性关节炎(莱特尔综合征)等疾病的潜在功效。

巴瑞替尼结构如下式(1)所示。

专利申请WO2017125772报道了巴瑞替尼及其盐，专利申请CN105924444报道了巴瑞替尼磷酸盐晶型A，晶型B及晶型C。专利申请CN105693731报道了巴瑞替尼磷酸盐的晶型A，晶型H及晶型I。

药物多晶型是药品研发中的常见现象，是影响药品质量的重要因素。同一药物的不同晶型在外观、流动性、溶解度、储存稳定性、生物利用度等理化性质方面可能会有显著不同，可能存在极大差异，会对药物的储存转移、应用、稳定性、疗效等产生不同的影响；为了得到有效的利于生产或利于药物制剂的晶型，需要对药物的结晶行为进行全面的考察，以得到满足生产要求的晶型。用于制备药物组合物的药物活性物质应尽可能纯且必须保证在各种环境情况下具有长期保存的稳定性。因此，药学活性物质的化学稳定性，固态稳定性，“保存期”及材料处理性质是非常重要的因素。

本发明通过对巴瑞替尼磷酸盐化合物进行大量实验研究，得到了该化合物的新晶型，该新晶型具有溶解度高，稳定性好，引湿性低，制备工艺简单易操作等优越性质，在工业生产中具有优越性。对巴瑞替尼磷酸盐新晶型的研究，提供了提高该医药产品整体性能(如易于合成或处理、提高溶出度或提高稳定性和保质期)的机会，同时扩大了制剂科学家设计该药品时可用的材料品种，对药物研发至关重要。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供巴瑞替尼磷酸盐新晶型及其制备方法，该晶型具有良好的溶解度和稳定性及低吸湿性。

根据本发明的一个方面，本发明提供了巴瑞替尼磷酸盐的新晶型：晶型α、晶型β。

对本发明如上所述新晶型进行研究，发现晶型α和晶型β在稳定性、引湿性等方面具有良好的性能，可用于制备药物制剂生产中。

晶型α的特征在于，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，其在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：12.45,14.65,15.47,16.34,17.47,20.45,22.07,24.22,25.58,26.64,28.50,29.86。

在一些实施例中，通过使用Cu-Kα辐射的X射线粉末衍射仪，所述晶型α在下列2θ(单位：度，误差±0.2度)角处具有衍射峰：15.06,16.74,19.15,20.77,22.51,25.29,26.31,27.57,29.36,32.66,34.07,35.34,36.71,41.68。