[发明专利]EZH2抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用

说明书

本发明提供了一种EZH2抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用。具体地，本发明提供了N‑((4,6‑二甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)甲基)‑5‑乙基‑4‑(乙基((1S,4S)‑4‑(3‑甲基氮杂环丁烷嗪‑1‑基)环己基)氨基)‑1‑甲基‑1H‑吲唑‑6‑甲酰胺或其药学上可接受盐的多晶型物及其应用。此外，本发明还公开了含该抑制剂的药物组合物及其应用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，本发明涉及一种EZH2抑制剂及其药学上可接受的盐和多晶型物及其应用，该抑制剂为N-((4，6-二甲基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-基)甲基)-5-乙基-4-(乙基((1S，4S)-4-(3-甲基氮杂环丁烷嗪-1-基)环己基)氨基)-1-甲基-1H-吲唑-6-甲酰胺。

背景技术

组蛋白-赖氨酸-N-甲基转移酶EZH2参与DNA的甲基化和最终的转录抑制；通过辅因子S-腺苷-L-甲硫氨酸催化赖氨酸27位的甲基转移至组氨酸H3。这种甲基化促进异染色质的形成，从而引发基因沉默。

EZH2是PRC2功能酶的部分，是通过表观遗传学维持控制调节发育和分化的基因，从而保证胚胎健康发育。EZH2的突变或过表达与许多癌症的形成相关。EZH2控制基因控制肿瘤发展，抑制EZH2的活性会减慢肿瘤的生长速度。作为靶向抑制剂，EZH2能调控多种癌症包括，乳腺癌，前列腺癌，黑色素瘤和膀胱癌。

PCT申请WO2011140324A1和WO2012075080A1披露了吲哚类化合物作为EZH2抑制剂用于治疗癌症。PCT申请WO2012118812A2公开了双环杂环化合物作为EZH2抑制剂用于癌症的治疗。

因此，抑制EZH2活性将有效降低细胞增殖和侵袭，从而为EZH2介导的疾病或病症提供有益的治疗。本发明化合物作为FZH2抑制剂为疾病或由EZH2介导的肿瘤治疗提供解决方案。本发明在前述工作的基础上开发了EZH2抑制剂的多种盐型和晶型，有助于进一步的药物开发。

发明内容

本发明的目的在于提供一种EZH2抑制剂的药学上可接受的盐和多晶型物及其应用。

在本发明的第一方面，提供了一种式X化合物药学上可接受的盐或式X化合物及其药学上可接受盐的多晶型物：

在另一优选例中，所述药学上可接受的盐选自下组：盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、马来酸盐、富马酸盐、L-酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐和氢溴酸盐。

在另一优选例中，所述式X化合物药学上可接受的盐或式X化合物及其药学上可接受盐的多晶型物为无水形式、水合物形式或溶剂合物形式。

在另一优选例中，所述药学上可接受的盐选自下组：盐酸盐、马来酸盐。

在另一优选例中，所述药学上可接受盐为盐酸盐，并且盐酸与式X化合物的摩尔比为(0.8-2.1)∶1，较佳地(0.9-1.1)∶1。

在另一优选例中，所述药学上可接受盐为马来酸盐，并且马来酸与式X化合物的摩尔比为(0.8-1.2)∶1，较佳地(0.9-1.1)∶1，更佳地1∶1。

在另一优选例中，所述多晶型物为式X化合物盐酸盐的A型结晶，即晶型A，其X射线粉末衍射图在下组A1的衍射角2θ(°)值处具有峰：4.64±0.20、9.31±0.20、12.11±0.20、12.45±0.20、13.24±0.20、14.44±0.20、15.28±0.20、16.24±0.20、16.42±0.20、22.63±0.20、37.87±0.20。

在另一优选例中，所述晶型A的X射线粉末衍射图还包含在2个或2个以上选自下组A2的衍射角2θ(°)值处的峰：24.10±0.20、24.23±0.20、26.86±0.20、27.13±0.20、38.32±0.20、44.08±0.20。