[发明专利]三亚乙基四胺四盐酸盐的晶形及其医药用途

权利要求书

1.一种三亚乙基四胺四氯化物的晶形，具有以下特征中的至少一种特征：

(i)具有从22.9、25.4、25.8、26.6、34.6和35.3±0.1°2θ处的峰中选择的至少两个峰的XRPD图；和/或

(ii)具有从943、1173、1527和1612±5cm^-1的拉曼位移处的峰中选择的至少两个峰的拉曼光谱。

2.根据权利要求1所述的晶形，其具有在25.4、34.6和35.3±0.1°2θ处具有峰的XRPD图。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的晶形，其包含不超过10wt％的三亚乙基四胺四氯化物A型，所述三亚乙基四胺四氯化物A型具有在25.2和35.7±0.1°2θ处具有峰的XRPD图。

4.根据前述权利要求中任一项所述的晶形，其基本上由三亚乙基四胺四氯化物B型组成，所述三亚乙基四胺四氯化物B型具有：

(i)根据权利要求1或权利要求2所限定的XRPD图；和/或

(ii)具有从943、1173、1527和1612±5cm^-1的拉曼位移处的峰中选择的至少两个峰的拉曼光谱。

5.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-4中任一项所述的晶形和药学上可接受的载体或稀释剂。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其为包含根据权利要求1-4中任一项所述的晶形和药学上可接受的载体的固体口服剂型。

7.根据权利要求5或权利要求6所述的药物组合物，其包含不超过10wt％，优选不超过5wt％，更优选不超过2wt％的三亚乙基四胺四氯化物A型，所述三亚乙基四胺四氯化物A型具有在25.2处和35.7±0.1°2θ处具有峰的XRPD图。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其基本上不含三亚乙基四胺四氯化物A型，所述三亚乙基四胺四氯化物A型具有在25.2处和35.7±0.1°2θ处具有峰的XRPD图。

9.一种生产三亚乙基四胺四氯化物的晶形的方法，所述方法包括向三亚乙基四胺四氯化物的水溶液中添加反溶剂并收集所获得的晶体，其中所述反溶剂的添加在约20℃或更低温度下进行。

10.根据权利要求9所述的方法，其中对每克溶解在水溶液中的TETA.4HCl，向所述溶液中添加所述反溶剂的速率为不超过0.5ml/min。

11.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，所述方法包括：

(i)在时间段t1和/或以R1的添加速率在温度T1下向TETA.4HCl水溶液中添加反溶剂；

(ii)任选地添加TETA.4HCl晶种；

(iii)任选地在T1下将所得混合物再搅拌一段时间t1a；

(iv)任选地将温度降低至温度T2并将所述混合物再搅拌一段时间t2；和

(v)收集所得的晶体；

其中T1为约20℃或更低；T2比T1低至少5℃；t1为至少1小时，R1为0.5ml/min/g或更小，t1a为至少2小时，以及t2为至少30分钟。

12.根据权利要求11所述的方法，所述方法包括：

(i)在时间段t1和/或以R1的添加速率在温度T1下向TETA.4HCl水溶液中添加反溶剂；

(ii)添加TETA.4HCl晶种；

(iii)在T1下将所得混合物再搅拌一段时间t1a；

(iv)将温度降低至温度T2并将混合物再搅拌一段时间t2；和

(v)收集所得的晶体；

其中T1为约15℃或更低；T2为约5℃或以下；t1为至少1小时，R1为0.2ml/min/g或更小，t1a为至少4小时，以及t2为至少30分钟。