[发明专利]吸入治疗药物的高剂量递送

说明书

本发明包括增加药物有效载荷的方法和制剂，特别是涉及基于容器的吸入剂量干粉治疗药物，其中所述方法和制剂的特点是产品密度高，以及每个容器的TLD高，同时保持装置的高效气雾剂性能。本发明实施例包括一种含有可通过干粉吸入器递送的颗粒的喷雾干燥药物粉末，所述组合物包含活性制剂以及成壳辅料，其中所述粉末的特征为产品密度大于50mg/ml。

技术领域

本发明涉及能够在小容量容器(如泡罩或胶囊)中经肺部递送高剂量API的制剂和工艺，以及通过该工艺制成的粉末制剂。本发明的实施例包括致密粉末。该粉末制剂可用于治疗各种疾病和病症，尤其是呼吸系统疾病和病症。

背景技术

用于治疗呼吸系统疾病的活性药物成分(API)通常配制为吸入(或肺部)施用，例如使用便携式吸入器。在特定作用部位(肺)有效提供药物化合物的肺部药物递送方法和组合物，可能有助于最大限度地减少毒副作用、降低给药要求、并降低治疗成本。开发此类肺部药物递送系统，长期以来一直是制药行业的目标。

通常用于将药物局部递送至肺部气道的吸入系统和装置包括干粉吸入器(DPI)、定量吸入器(MDI)、和雾化器。DPI通常完全依赖于患者的主动吸气，将干粉形式的药物引入肺部。这种干粉吸入器通常通过容器(如泡罩或胶囊)分配药物。此类容器的体积必然有限，通常约为0.1mL至1.5mL，例如泡罩为0.06mL至0.2mL，胶囊约为0.1mL至1.4mL。

尽管大多数哮喘和COPD活性药物成分(API)在肺部剂量小于1mg时具有高效力，但当所需的肺总剂量(TLD)为数mg至10mg或更高时，大量的其他API(如抗生素)的效力较低。因此，当通过典型的基于泡罩或基于胶囊的吸入装置给药时，由于泡罩或胶囊容器的体积有限，通常要求多次吸入剂量以实现治疗价值。

尽管可以使用更大的容器，但这将对吸入装置的尺寸产生不利影响，会降低便携性或减少装置内的剂量数，或两者兼而有之。因此，容器尺寸是递送装置(例如吸入器)的重要设计约束，因为容器尺寸对装置设计(人为因素)和最大可能治疗剂量均会产生影响。因此，容器尺寸会对装置形状因素、便携性、和施用剂量产生影响。众所周知，患者接受度、药物依从性、和随后的疗效受到此类人为因素工程的影响。因此，药物有效载荷，即单次吸入可递送的药物量，对患者接受度、依从性、和随后的疗效都很重要。

通常，喷雾干燥的可吸入颗粒设计为低密度，具有多孔(例如PulmoSphere^TM)或皱褶(例如PulmoSol^TM)表面特性，以尽量减少微粒间作用力。这最大程度提高了工程颗粒的气雾剂分散性，实现了靶向肺递送，同时使颗粒间内聚力降到最低。这种颗粒提高了肺部药物递送效率，然而，由于其密度低和填充特性较差，这些工程颗粒的剂量范围较窄。在上述方法中，必须尽可能降低颗粒密度，以便让工程颗粒保持在最佳空气动力学范围内。

已采用多种方法来增加容器内的粉末灌装质量，包括通过使用具有高真实密度的材料(例如无机盐)配制颗粒，以增加颗粒的真实密度。

在一些现有的技术方法中，工人尝试用金属阳离子盐配制颗粒，以增加喷雾干燥粉末的分散性，从而使得同一单位体积内的剂量更高。然而，这些技术在3号胶囊中未达到超过约40mg的灌装质量，计算的产品密度(如本文所述)也未大于40mg/mL。使用盐的制剂仅适度改善了肺递送效率，并且还存在一个缺点，即金属离子盐可导致在高相对湿度下不稳定的吸湿性制剂。

发明内容

因此，本发明的相应实施例包括增加药物有效载荷的方法和制剂，尤其是基于容器的吸入给药干粉治疗药物。这些方法和制剂的特点是产品密度高。“产品密度”是本发明的一种新度量，它决定了使用容器体积固定的装置可以实现的肺总剂量(TLD)。可通过在固定体积的容器中增加粉末灌装质量(即产品密度)，同时保持装置的高效气雾剂性能，以增加每个容器的TLD。

发明人在此将产品密度定义为递送至肺部的药物质量(肺总剂量或TLD)除以容器的总体积，并通过公式1给出：