[发明专利]促进胰岛细胞生长的方法

说明书

本发明涉及促进胰岛细胞、特别是β胰岛细胞生长的方法。特别地，本发明涉及通过给药HGF‑MET激动剂(例如MET激动剂抗体或其片段)来促进胰岛细胞生长的方法。本发明进一步涉及用于本发明方法中的HGF‑MET激动剂(例如MET激动剂抗体或其片段)，以及包含所述激动剂的药物组合物。

技术领域

本发明涉及促进胰岛细胞，特别是β胰岛细胞生长的方法。特别地，本发明涉及通过给药HGF-MET激动剂(如MET激动剂抗体或其片段)来促进胰岛细胞生长的方法。本发明进一步涉及用于在本发明方法中使用的HGF-MET激动剂(如MET激动剂抗体或其片段)及包含所述激动剂的药物组合物。

背景技术

胰岛或朗格汉斯(Langerhans)胰岛是位于胰腺内的内分泌组织和细胞的区域，即所谓的“密度途径”。胰岛包括α、β、γ、δ和ε细胞，每个都在胰腺的内分泌活动中起作用。特别地，α和β细胞在调节血糖水平中特别重要。

1型糖尿病是一种表征为免疫介导的朗格汉斯胰岛中的胰岛细胞、特别是β胰岛细胞破坏的自身免疫性疾病。这种进行性变性导致胰岛素产生受损，从而引起高血糖水平。典型地，临床症状的发作与β细胞量减少80-95％有关(Klinke，PloS One 3：e1374，2008)。再生β细胞并保护其免受免疫系统的进行性破坏是糖尿病患者和糖尿病研究中的圣杯中尚未满足的关键医疗需求。

尽管具有不同的病因机制，但2型糖尿病也导致朗格汉斯胰岛变性。实际上，2型糖尿病的特征是在存在胰岛素抵抗的情况下产生异常的胰岛素，导致高血糖水平和β细胞无法补偿胰岛素增加的需求(Christoffersen等，美国生理调节综合比较生理学杂志(Am JPhysiol Regul Integr Comp Physiol)297：1195-201，2009)。在2型糖尿病中，β胰岛细胞表现出胰岛素产生缺陷，在晚期疾病中，细胞本身会退化。

患有胰岛细胞变性的患者(如糖尿病患者)的当前管理使用饮食控制，给予或未给予胰岛素。但是，这种方法不会影响疾病的潜在病理生理。因此需要新颖的疗法。

发明内容

本发明中令人惊讶地鉴定了，MET激动剂促进胰岛细胞的生长。此外，所产生的胰岛细胞具有功能，导致胰岛素生产恢复和血糖正常化。

胰岛细胞的生长和再生在治疗糖尿病中特别重要，其中可以通过本发明所述的方法治疗潜在的病理生理。这是对当前疾病管理的重大改进，当前疾病管理只是试图控制症状。

在治疗1型糖尿病早期阶段的患者时，促进胰岛细胞的生长特别重要。通常，1型糖尿病的症状会在青春期出现。但是，在诊断出病理后，大多数患者的胰岛β细胞已被破坏(大于50％，例如70％或80％破坏)。朗格汉斯胰岛细胞变性迅速发生-因此，有效治疗干预的时间窗口很窄。

例如，为了减少自身免疫介导的胰岛细胞破坏，正在研究免疫抑制药物作为新诊断的1型糖尿病患者的治疗剂。但是，免疫抑制剂需要数月才能显示出最初的临床益处。当发生这种情况时，大约在治疗开始后半年，胰腺的β细胞会继续被破坏，通常是完全被破坏。结果，白白使用了免疫抑制剂。在这个关键的窗口期间维持胰岛(β)细胞是糖尿病患者高度未满足的医疗需求。

令人惊讶地，如本发明所证明，MET激动剂(例如MET激动剂抗体)不仅维持胰岛细胞群，而且能够促进其生长和再生。尽管转基因过表达HGF的动物被描述为表现出改变的β细胞生长，但未知和不清楚外源、非天然的MET结合激动剂是否会具有任何效果。在本发明中令人惊讶地表明，非天然MET激动剂的给予不仅可以维持糖尿病中的胰岛细胞水平，而且可以促进其生长和再生。在糖尿病治疗中长期以来一直需要提供能够促进胰岛细胞生长的临床治疗剂，本发明首次对此进行了解决。

因此，在第一方面，提供了一种促进胰岛细胞生长的方法，其包括向受试者给药HGF-MET激动剂。