[发明专利]PIC1在动物模型中对髓过氧化物酶氧化活性的抑制

说明书

提供了一种治疗受试者的系统性红斑狼疮的方法，其中向所述受试者施用治疗有效量的PIC1。还提供了一种治疗输注相关的急性肺损伤的方法，其中向所述受试者施用治疗有效量的PIC1。PIC1可以调节受试者的补体系统的免疫复合物激活和NET形成。PIC1还可以抑制受试者的髓过氧化物酶(MPO)活性。

相关申请的交叉引用

本申请要求2018年1月9日提交的美国临时申请62/615,183、2018年6月6日提交的美国临时申请62/681,458和2018年10月17日提交的美国临时申请62/746,649的优先权，每个申请的公开内容通过引用全部并入本文。

序列表

本申请包含序列表，以ASCII格式电子提交，并且通过引用全部并入本文。所述ASCII副本于2019年1月7日创建，命名为Seqlist.txt，大小为16,143字节。

背景技术

NET是中性粒细胞通过将自身转变成饰有抗微生物分子的DNA网来控制感染的手段。NET已被证明会导致广泛炎性和自身免疫性疾病的发病机理，例如系统性红斑狼疮(SLE)和输注相关的急性肺损伤(TRALI)。

SLE的发病机理非常复杂，但是两个主要因素是免疫复合物引发的补体激活和NET形成。引发经典途径补体激活从而导致C4和C3消耗的免疫复合物早已被人们认识并导致狼疮性肾炎[1-3]。然而，NET最近更多地被认为会导致SLE发病机理[4-6]。

TRALI是与输血相关的发病率和死亡率的主要原因。TRALI被定义为在接受同种异体血液制品输注后6小时内发生的急性肺损伤。TRALI通常以呼吸困难、发烧、低血压、低氧血症和肺水肿为特征，并且实验室检查显现短暂性白细胞减少症、血小板减少症和X线胸片显示双侧浸润。死亡率为5-10％，大多数患者(70-90％)需要机械通气和血流动力学支持。在没有有效药理干预的情况下，当前的护理标准仅限于支持疗法。

TRALI的病理生理学是复杂的。在临床上，据信供血制品中的针对人类白细胞抗原或人类中性粒细胞同种异体抗原的抗体会导致大多数TRALI病例。通常在血小板或红细胞输注后产生的非抗体介导的或非免疫的TRALI占病例的11-39％。已经建立了许多动物模型来研究抗体介导的和非抗体介导的TRALI的病理生理学。尽管中性粒细胞在抗体介导的TRALI的发病机理中起着关键作用，但临床报告和动物模型数据表明，视所涉及抗体的类别而定，单核细胞、淋巴细胞、血小板以及内皮细胞可以导致TRALI。在多种抗体介导的动物模型中TRALI的发生也需要补体激活，并且补体激活有助于临床TRALI病例的病理过程。

动物模型已经证明，宿主中性粒细胞的抗体介导的激活诱导肺毛细血管中的螯合，从而导致组织损伤。这些被激活的中性粒细胞释放中性粒细胞胞外陷阱(NET)，这导致小鼠模型中TRALI发病机理。在从TRALI患者收集的血清中检测到NET生物标志物，例如髓过氧化物酶(MPO)、核小体和DNA。

髓过氧化物酶(MPO)是在中性粒细胞中发现的血红素类过氧化物酶。MPO是中性粒细胞中存在的主要酶，占细胞干重的30％。MPO的主要功能是产生次氯酸，以帮助中性粒细胞杀死微生物入侵者。但是，MPO生成次氯酸也会导致宿主组织受损，并已被证明直接导致许多炎性疾病中的实质损伤。例如，MPO导致囊性纤维化中的实质肺损伤。除了直接的抗微生物活性，MPO还被证明在创建中性粒细胞胞外陷阱(NET)的重要途径中起作用。

附图说明