[发明专利]作为系统性蛋白表达平台的基因工程化造血干细胞

权利要求书

1.一种基因修饰的造血干细胞，在其基因组中包含的至少一个球蛋白基因中包含至少一个编码治疗性蛋白或治疗性核糖核酸的转基因，所述转基因处于所述至少一个球蛋白基因的内源性启动子的调控之下，

所述至少一个编码治疗性蛋白或治疗性核糖核酸的转基因包含在所述至少一个球蛋白基因的5'区、3'非翻译区域(3'UTR)和/或内含子中。

2.根据权利要求1所述的造血干细胞，其中所述至少一个编码治疗性蛋白或治疗性核糖核酸的转基因包含在所述至少一个球蛋白基因的5'区和/或第二内含子(IVS2)中。

3.根据权利要求1或2所述的造血干细胞，其中所述至少一个编码治疗性蛋白或治疗性核糖核酸的转基因包含在所述至少一个球蛋白基因的5'非翻译区(5'UTR)中和/或近端启动子和/或第二内含子(IVS2)中，优选包含在所述至少一个球蛋白基因的5'非翻译区(5'UTR)或近端启动子中或第二内含子(IVS2)中。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的造血干细胞，其中所述造血干细胞的基因组中包含的至少一个球蛋白基因选自ε球蛋白基因、γG球蛋白基因、γA球蛋白基因、δ球蛋白基因、β球蛋白基因、ζ球蛋白基因、伪ζ球蛋白基因、μ球蛋白基因、伪α-1球蛋白基因、α1球蛋白基因和α2球蛋白基因，尤其选自γG球蛋白基因、γA球蛋白基因、δ球蛋白基因、β球蛋白基因、α1球蛋白基因和α2球蛋白基因，更具体地选自α1球蛋白基因和α2蛋球蛋白基因。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的造血干细胞，其中：

-所述造血干细胞的基因组中包含的至少一个球蛋白基因是α1球蛋白基因和/或α2球蛋白基因，尤其是α1球蛋白基因和α2球蛋白基因；所述至少一个编码治疗性蛋白或治疗性核糖核酸的转基因包含在所述至少一个球蛋白基因的5'非翻译区(5'UTR)或内含子中，尤其是5'非翻译区(5'UTR)或第二内含子(IVS2)中；和/或

-所述造血干细胞的基因组中包含的至少一个球蛋白基因是β球蛋白基因，并且至少一个编码治疗性蛋白或治疗性核糖核酸的转基因包含在所述至少一个球蛋白基因的近端启动子或第二内含子(IVS2)中。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的造血干细胞，其中所述编码的治疗性蛋白选自细胞因子，尤其是干扰素，更具体是干扰素-α、干扰素-β或干扰素-π；激素；趋化因子；抗体(包括纳米抗体)；抗血管生成因子；用于替代疗法的酶，例如腺苷脱氨酶、α-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶、α-L-异戊糖苷酶和β-葡萄糖苷酶；白介素；胰岛素；G-CSF；GM-CSF；hPG-CSF；M-CSF；凝血因子，例如凝血因子VIII、凝血因子IX或tPA；跨膜蛋白，例如神经生长因子受体(NGFR)；溶酶体酶，例如α-半乳糖苷酶(GLA)、α-L-异戊糖苷酶(IDUA)、溶酶体酸性脂肪酶(LAL)和半乳糖胺(N-乙酰基)-6硫酸酯酶(GALNS)；可以被工程化以被非修饰的细胞分泌并最终被其摄取的任何蛋白及其组合，并且优选为凝血因子，更优选为因子VIII；或溶酶体酶，尤其是溶酶体酸性脂肪酶(LAL)或半乳糖胺(N-乙酰基)-6硫酸酯酶(GALNS)。

7.一种血细胞，其源自权利要求1至6中任一项的基因修饰的造血干细胞。

8.一种药物组合物，其在药学上可接受的介质中包含至少一个根据权利要求1至6中任一项所述的基因修饰的造血干细胞和/或至少一个根据权利要求7所述的血细胞。