[发明专利]用于增溶5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮的方法

说明书

本发明涉及一种用于增溶5‑氨基‑2,3‑二氢‑1,4‑酞嗪二酮或其盐的方法，涉及通过该方法生产的增溶物及其在药物剂型中的各个用途。公开了基于磷脂酰胆碱的增溶方法。

技术领域

本发明涉及一种用于增溶5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮或其盐的方法，涉及通过该方法生产的增溶物、其用途和含有所述增溶物的药物组合物。

背景技术

几十年来，犯罪现场调查人员使用5-氨基-2,3-二氢-1,4-酞嗪二酮(鲁米诺(luminol))来检测血液痕迹，即使有人极力清洗或去除血液(参见Barni等人,Talanta2007,72,896-913)。由血红蛋白中的铁催化氧化产生的强发光使鲁米诺成为灵敏的感测器(sensor)。除了其在司法鉴定中的应用之外，自从有关鲁米诺合成的第一份报告问世以来(A.J.Schmitz,das Hydrazid derund derHeidelberg,1902)，已经建立了从环境到医学的许多其它应用。例如，鲁米诺用于生物分析化学中的重金属检测或生物传感(参见Klopf和Nieman,Anal.Chem.1983,55,1080-1083)。

随着鲁米诺的钠盐已因其药物活性而重新受到关注，鲁米诺的碱性盐直到最近才在结构上有所表征(Guzei等人,J.Coord.Chem.2013,66,3722-3739)。鲁米诺钠盐在炎症和自身免疫性疾病的免疫调节治疗中显示出巨大潜力，此外，鲁米诺钠盐显示丰富的多态性，具有迄今表征的三种脱水晶体结构(参见WO 2011/107295 A1；WO 2016/96143 A1)。同样，对于鲁米诺本身，已经公开了两种晶型(Paradies,Ber.Bunsen-Ges.Phys.Chem 1992,96,1027-1031；WO 2017/140430 A1)。Skripnikova等人(2017；J Mol Struct 1154:59-63)已公开了水溶液中鲁米诺的同分异构体形式的一般理化性质。这些鲁米诺钠盐或鲁米诺晶型的特殊治疗用途已经在WO 2017/202496 A1中描述。

已知化合物的晶型可显示出不同的物理特性，例如溶解度、溶解速率和稳定性(参见Haleblian und McCrone(1969):Journal of Pharmaceutical Sciences,58:911-929)。这些特性可影响化合物的药物加工以及其生物利用度和药代动力学，因此影响其生物功效(参见Griesser(2006)标题为:Polymorphisms in the PharmaceuticalIndustry.Hilfiker(编辑.)211-234)。在WO 2013/108254 A1中公开了一种通过向溶液中加入至少一种胡椒碱来提高药物的口服生物利用度的配方。

迄今为止所描述的鲁米诺盐易溶于水，而鲁米诺本身的水溶性差。此外，少量可溶解的鲁米诺在几天后趋于沉淀。同样，也已经描述对光、高温和金属阳离子的敏感性。这严重妨碍了鲁米诺水溶液的使用。可以通过使用碱性溶液、或通过使用如乙醇或DMSO等稀释剂来解决此问题。然而，这些稀释剂不适用于多种药物应用。

就在水性环境中的溶解度而言，鲁米诺钠盐的使用是有利的。然而，对于在胃肠道中吸收、经皮递送用局部施用或对于跨血脑屏障的运输，如果可以施用游离酸以提高鲁米诺的生物利用度，这将是优选的。因此，可以达到足够高的血浆和细胞内浓度，以最大化鲁米诺的治疗潜力。因此，需要找到一种使鲁米诺在水性介质中增溶的方法。

有多种方法用于改善亲脂性药剂的溶解度，在许多情况下，还通过使用增溶技术来改善其生物利用度。本文通过添加第三物质来增加药物在介质中的溶解度。这些第三物质是指增溶剂(增溶试剂)，即可以例如与待增溶的物质形成复合物的物质。这类螯合剂的实例是苯甲酸钠和水杨酸钠。增溶剂的另一作用机理是例如通过干扰水的团簇结构来提高溶剂的溶解能力。此类结构破坏剂的实例是甘油(glycerol,glycerin)和聚乙二醇(macrogol,polyethylene glycol,PEG)。