[发明专利]稳定的皮质类固醇组合物

说明书

本发明涉及包含皮质类固醇和抗氧化剂的药物组合物。本发明还涉及治疗、预防或缓解胃肠道的炎性疾病和状况的症状以及与胃肠道的炎性疾病和状况相关的炎症的方法，所述方法包括施用包含皮质类固醇和抗氧化剂的药物组合物。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2018年1月11日提交的美国临时申请第62/616,213号的优先权，该美国临时申请的公开内容通过引用以其整体并入本文。

发明领域

本发明涉及包含皮质类固醇和抗氧化剂的抗氧化的药物组合物(oxidativelystable pharmaceutical composition)。

发明背景

食道炎症紊乱在成人和儿童两者中正在获得越来越多的重视(recognition)。一个实例是嗜酸性粒细胞食道炎(eosinophilic esophagitis)(EE或EoE)，其是一种涌现的(emerging)且快速增长的紊乱，该紊乱的特征在于食道中高水平的嗜酸性粒细胞以及基底区增生。EE(EoE)在至少一个子集的患者中被认为是由食物过敏或空气传播的过敏原暴露引起的(1-5，44)。EE(EoE)诊断经常与包括哮喘、鼻炎的其他超敏性紊乱以及其他的食物敏感性和气源性致敏原吸入(aeroallergen inhalant)敏感性相关(39-40)。诊断经常例如在幼儿中进行，并且取决于在食道粘膜活检中15个至20个或更多个至24个或更多个的嗜酸性粒细胞/高倍视野(eos/hpf)(6-12)的发现。

与其他特应性紊乱(atopic disorder)并行地，EE(EoE)的发病率看起来是越来越高的(15，35)。该紊乱可能表现有反流样症状、疼痛和吞咽困难、类似于胃食管反流病(“GERD”)的表现的临床症状(42)。EE(EoE)的症状包括，例如，腹痛、胸痛、窒息、吞咽困难、成长停滞(failure to thrive)、恶心、无法通过标准抗流疗法(anti-flux therapy)缓解的反流、皮疹或荨麻疹、呕吐和重量损失。在一个系列中，15％的EE(EoE)患者具有并发的发育迟缓(45)。

尽管EE(EoE)在整个发展中国家中变得更频繁地被诊断(7，8，13-16)，但该疾病的许多方面仍然不清楚，包括其病因学、自然史和最佳疗法。EE(EoE)的症状经常类似于GERD的症状，并且包括呕吐、吞咽困难、疼痛和食物嵌塞(8、14、17-20)。然而，EE(EoE)和GERD的治疗不同，并且区分它们是重要的，特别是由于在10％-30％的病例中，未经治疗的EE(EoE)可能与食道狭窄相关(14，18，20，21)。GERD症状和EE(EoE)症状的重叠是常见的；对高PPIGERD治疗响应失效可以是EE(EoE)的一个诊断指南。关于将EE(EoE)误诊为GERD的常见发生率经常导致患有EE的患者的延迟治疗(42)。

长期全身性类固醇疗法可以对生长和骨骼发育产生显著的继发性副作用。尽管已经报告采用抗IL-5单克隆抗体的治疗在EE方面是成功的，但这种疗法目前没有被批准用于儿童(36)。

目前的治疗包括排除饮食(22，23)和要素配方(elemental formulas)(2，24)。识别真正的刺激性食物过敏原可能是困难的，并且要素配方经常是不适口的，从而使饮食干预复杂化(1，22)。对于患者，特别是较小的儿童并且特别是患有发育迟缓的儿童而言，自发的吸和吞咽技能(Improvised puff and swallow techniques)可能难以有效地进行。这可能导致少于有效剂量的局部类固醇被递送至食道。

最近已经开发了用于治疗EE的皮质类固醇组合物，参见美国专利第8,679,545号和第9,050,368号。这些组合物被设计用于口服施用至食道，并且包含治疗活性量的皮质类固醇以及若干种赋形剂。