[发明专利]抗CD47抗体及其用途

说明书

本发明涉及特异性结合整联蛋白相关蛋白(IAP)，(也称为CD47)的新型抗体和抗体片段以及含有所述抗体或抗体片段的组合物。本发明还涉及编码所述抗体或其抗体片段的核酸及包含其的宿主细胞，以及相关用途。此外，本发明也涉及这些抗体和抗体片段的治疗和诊断用途。

本发明涉及特异性结合整联蛋白相关蛋白(IAP)，(也称为CD47)的新型抗体和抗体片段以及含有所述抗体或抗体片段的组合物。本发明还涉及编码所述抗体或其抗体片段的核酸及包含其的宿主细胞，以及相关用途。此外，本发明也涉及这些抗体和抗体片段的治疗和诊断用途。

背景技术

癌症免疫疗法是近年来生物科学领域的重头大戏，基于T细胞的CTLA4抗体、PD-1抗体、PD-L1抗体等的免疫检查点抑制剂疗法和CAR-T、TCR-T等细胞疗法皆是近年来大热的免疫疗法。这些无一例外是围绕如何恢复T细胞功能来进行，换句话说，主要围绕如何提高获得性免疫系统能力。但是以免疫检查点(checkpoint)为靶点，激活T细胞功能，从而提高获得性免疫系统能力来攻克癌症这一道路仍充满曲折。然而固有免疫系统在肿瘤免疫治疗中的作用，却长期没有得到发挥。事实上在整个肿瘤浸润区域，巨噬细胞在肿瘤组织约占50％，更重要的是巨噬细胞的数量同肿瘤的预后呈现反向联系，这进一步说明巨噬细胞在肿瘤中有很重要的作用。

巨噬细胞发挥吞噬效应需要两个信号同时起作用：一个是靶向细胞表面的“吃我”信号的激活，另一个是相同目标表面“别吃我”信号的失活。任何一个信号的缺少都不足以引发吞噬效应的发生。越来越多的证据表明，CD47是一类“别吃我”信号，它通过与巨噬细胞表面的信号调节蛋白α(Signal regulatory protein α，SIRPα)相互结合抑制巨噬细胞的吞噬作用。肿瘤细胞也可以通过CD47的表达逃避巨噬细胞吞噬作用(例如参见EP2242512及其中引用的相关文献)。

CD47也被称为整联蛋白相关蛋白(IAP)，是免疫球蛋白超家族成员。CD47广泛的表达于细胞的表面，可与SIRPα、血小板反应蛋白(thrombospondin-1，TSP1)以及整合素相互作用，介导凋亡、增殖、免疫等一系列的反应。TSP1与细胞的增殖，生长和分化有关，CD47与TSP1的结合在调节细胞迁移，细胞增殖和凋亡以及促进血管生成和炎症反应中发挥重要作用。此外CD47是细胞表面一个重要的自我识别标记。CD47可以与巨噬细胞表面SIRPα结合，磷酸化其免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)，随后招募SHP-1蛋白，产生一系列的级联反应抑制巨噬细胞的吞噬作用(例如参见US9382320及其中引用的相关文献)。

不同的研究表明，几乎所有的肿瘤细胞和组织都高表达CD47。肿瘤细胞表面高表达的CD47通过与巨噬细胞表面SIRPα结合，释放“不要吃我”的信号，导致肿瘤组织浸润区的巨噬细胞不但同肿瘤细胞和谐相处，而且还会通过促进肿瘤内血管增殖，抑制效应T细胞发挥作用，促进肿瘤细胞扩增和生长。

CD47在促进细胞增殖中的作用在很大程度上取决于细胞类型，因为CD47的活化和丧失可导致增强的增殖。使用TSP-1激活CD47可增加人U87和U373星形细胞瘤细胞的增殖，但不增加正常星形胶质细胞。此外，CD47阻断抗体抑制未刺激的星形细胞瘤细胞的增殖，但不抑制正常的星形胶质细胞。虽然确切的机制尚不清楚，CD47可能通过P13K/Akt途径促进癌细胞增殖，但不能促进正常细胞的增殖(Sick E，Boukhari A，Deramaudt T，RondéP，Bucher B，AndréP，Gies JP，Takeda K.，Activation of CD47receptors causesproliferation of human astrocytoma but not normal astrocytes via an Akt-dependent pathway，Glia.2011Feb，59(2)：308-19：308-19)。