[发明专利]用于治疗手术后疼痛的药物组合物

说明书

本发明公开了凝胶形式的药物组合物，其包含由透明质酸衍生物组成的亲水性基质，所述透明质酸衍生物含有碱形式的酰胺局部麻醉药。

本发明涉及包含酰胺局部麻醉药的凝胶形式的药物组合物。

现有技术

手术后疼痛是对由手术引起的组织创伤的复杂反应，其引起中枢神经系统超敏反应。手术后疼痛可能会在任何手术后出现，并增加手术后并发症的风险，也干扰患者的康复和恢复正常活动。当患者不能独立移动、进食或睡眠而不会感到疼痛时，愈合过程大幅度减慢，因为在远离手术部位的区域也会感到疼痛。疼痛还在患者中诱发一种心理上的虚脱状态，这进一步加重了总体临床现象。如今，谨慎的手术后疼痛的处置是必不可少的，且得到世界卫生组织大力推动，因为将其视为患者的一项基本权利。

疼痛感不仅取决于手术类型(腹部手术和胸部手术比牵涉四肢的手术更疼痛，并且牵涉腹膜或胸膜时腹部或胸部切口引起甚至更剧烈的疼痛)，还取决于主观情况，例如在先的疼痛经历、焦虑和遗传易感性(genetic predisposition)；由于这个原因，医护人员试图通过使镇痛措施适应每个患者所报告的强度来实施镇痛措施，所述强度可以使用疼痛评价量表进行正确测定。在各种可利用的量表中，使用最广泛的是一维量表，它易于管理，并且其中唯一考虑的参数是患者感知到的疼痛程度的表达。最著名的是：NRS量表(数字等级量表(Numerical Rating Scale)–Downie等人Ann Rheum Dis,1978,378-381，其中操作员要求患者以量表上的0到10(0＝无疼痛；10＝最大疼痛)口头表达他们感觉到的疼痛的量；和VAS量表(视觉类比量表(Visual Analogical Scale)-Scott,Huskisson,Pain,1976,2,175-184)，其中感觉到的疼痛由患者在类似于尺子的长度为10cm的线上给出。后一种量表被广泛使用，因为它易于被患者理解，包括儿科年龄的患者。其它更复杂的量表用于无法自我表达的患者或患有妨碍正确言语和/或运动表达的伴随障碍患者。

手术后疼痛处置依赖于药物治疗。为了减轻手术期间和手术后即刻发生的疼痛，通常静脉内施用药物；所讨论的药物一般是阿片类药物，由于其严重的副作用，其使用仅限于相当短的时间。

当患者能够摄入药物并且总体临床情况也允许时，然后口服施用药物，例如对乙酰氨基酚、传统的NSAID或COX-2，其副作用是众所周知的。治疗手术后疼痛的另一种方法涉及使用局部麻醉药的神经阻滞。根据手术类型而定，当麻醉药沿着神经路径局部施用时，神经阻滞镇痛(analgesia)可以是周围性的，或者当麻醉药靠近神经的脊神经后根(posterior spinal root)施用时，神经阻滞镇痛可以是中枢性的。周围性镇痛减轻由麻醉的特定神经例如手臂或腿支配的身体的精确区域中的疼痛，且通常通过靠近待阻滞的神经的皮内注射获得；中枢性镇痛以更宽泛的方式起作用，并且通过导管或泵注射到硬膜外腔进行施用，如果需要，可以在手术后将所述导管或泵原位留置几天。但是，这种治疗始终是在手术后开始的。

在这些情况中最常用的局部麻醉药是利多卡因、布比卡因、依替卡因、罗哌卡因等，通常称作“酰胺局部麻醉药”。这些亲脂性分子的碱形式具有药理活性，能穿透神经细胞的膜，但水溶性差，因此在市场上以质子化和成盐形式(通常与盐酸成盐)可获得，这些形式活性较低。质子化在叔氮原子上发生，该氮原子获得部分正电荷，由此能与阴离子(如前所述，通常为氯离子)键合。由于活性成分迅速吸收到血液中，所以使用局部麻醉药的局部或中枢镇痛的持续时间非常短；被治疗的区域的血管化程度越大，吸收越快。这可以通过将局部麻醉药与血管收缩药组合使用来纠正，尤其是对于周围神经阻滞。然而，在那种情况下，需要以相对短的间隔重复施用。此外，鉴于它们的脂溶性，酰胺局部麻醉药倾向于在组织中存在的脂肪中蓄积，因此重复施用或更高剂量不仅容易产生依赖性形式，而且还容易引起明显的副作用，这可能是神经性的(嗜睡、沉醉的感觉、耳鸣、视觉障碍、达到惊厥点的激动、昏迷和心脏呼吸抑制)或心脏的(心率障碍、室性期外收缩(ventricular exrasystole)、室性和室上性心动过速、和传导障碍)。因此，一般而言，为了实现有效的、持久的疼痛抑制，同时最小化与局部麻醉药相关的风险，在临床实践中，它往往与口服NSAID组合使用。