[发明专利]包含埃索美拉唑及碳酸氢钠的药剂学组合物

说明书

本发明涉及包含奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐及碳酸氢钠的稳定的药剂学组合物。具体地，涉及一种药剂学组合物其包含低含量的碳酸氢钠，具有优秀的洗脱率及生物利用度，以及具有改善由高含量的碳酸氢钠引起的副作用的稳定性。

技术领域

本发明涉及包含奥美拉唑、其对映体或其药剂学上可接受的盐及碳酸氢钠的稳定的药剂学组合物。具体地，涉及一种药剂学组合物其包含低含量的碳酸氢钠，具有优秀的洗脱率及生物利用度，以及具有改善由高含量的碳酸氢钠引起的副作用的稳定性。

背景技术

奥美拉唑(omeprazole)的化学名为5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑。奥美拉唑以两种异构体形式存在，即，R-异构体及S-异构体。相对于R-异构体，已知S-异构体在治疗效果及副作用方面显著优秀。上述S-异构体为(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)-甲基]亚磺酰基-1H-苯并咪唑，通常被称为埃索美拉唑(esomeprazole)。

埃索美拉唑是用于治疗消化不良、消化性溃疡疾病(peptic ulcer disease)、胃食管反流疾病(gastroesophageal reflux disease)及佐林格一埃利森综合征(Zollinger-Ellison syndrome)等的代表性质子泵抑制剂(proton pump inhibitor；PPI)。

在本领域中众所周知，奥美拉唑，尤其，埃索美拉唑在酸性和中性介质中易于分解或变形，更具体地，在pH值为3以下的水溶液中，已知埃索美拉唑的分解半衰期小于10分钟。因此，酸性化合物可促进埃索美拉唑的分解，并且还会受水分、热量、有机溶剂及光的影响。

因此，对于稳定的埃索美拉唑制剂存在许多需求，并且为了解决稳定性问题，韩国专利第384960号中公开了制备包含埃索美拉唑镁盐的微丸后，对其进行肠溶衣后通过添加赋形剂来制成片剂的方法。通过上述方法制备的制剂目前以耐信的商品名市售。

然而，就耐信等肠溶衣片而言，其被设计成在肠中溶解和吸收而不会立即从胃中吸收，因此它不适用于在给药后需要立即治疗的疾病，如胃酸相关疾病。

韩国专利第1104349号中公开了一种肠溶衣片和胶囊，其通过制备成氧化镁和聚维酮的固体分散体剂型来改善奥美拉唑的稳定性和物理性问题点。

韩国专利公告第10-1996-0003605号中公开了一种通过添加奥美拉唑作为有效成分，并添加β-环糊精和氢氧化钠作为稳定成分来制备固体分散体剂型的方法。然而，上述专利中描述的发明存在使用对人体有害的氢氧化钠的问题点。由于制备固体分散体的过程包括将作为有效成分的奥美拉唑溶解于溶剂中的过程，因此，在该过程中需要特殊的稳定剂如氢氧化钠来稳定奥美拉唑。

为了解决这些问题点，韩国专利第679767号中公开了在奥美拉唑中使用碳酸氢钠(sodium bicarbonate)等缓冲液的方法。

然而，在使用大量碳酸氢钠的情况下，具有降低奥美拉唑的功效并诱发副作用的缺点。具体地，在给药大量碳酸氢钠的情况下，胃部肿胀可能会加重危重病人的痛，而碳酸氢钠的吸收可能会导致打嗝，从而引起胃酸向上移动，可使胃食管反流病加重。并且，患有高血压或心力衰竭等症状的患者需要抑制可诱发高血压症状的钠(sodium)的摄入，因此不宜向患有这些症状的患者给药大量碳酸氢钠。并且，向患有各种并发症的患者给药大量碳酸氢钠存在代谢性碱中毒的风险。并且，由于改变胃和尿液pH的缓冲液会影响药物的吸收、分布和代谢过程，因此在将大量碳酸氢钠与奥美拉唑一起使用时，需要多加注意。

发明内容

技术问题

为了稳定在低pH条件下不稳定的奥美拉唑，本发明人开发了包含碳酸氢钠的制剂。为了解决使用大量碳酸氢钠来增加胃的pH值的问题点，通过开发给药低含量的碳酸氢钠且洗脱率及生物利用度优秀的药剂学组合物来完成了本发明。