[发明专利]使用微剂量的稳定胰高血糖素治疗减肥术后低血糖症

说明书

减肥术后低血糖症(PBH)是一种被日益认识到的胃旁路手术的并发症。当前的治疗选择不具有最佳的疗效。小剂量稳定液体胰高血糖素可用于治疗或预防减肥术后低血糖症。

关于联邦资助研究的声明

本发明是在美国卫生和公共服务部授予的批准号R44DK107114的政府支持下完成的。政府拥有本发明的某些权利。

技术领域

本发明涉及减肥医学和外科手术领域。在特定方面，本发明涉及用于治疗减肥术后低血糖症(PBH)的方法。

背景技术

胰岛素分泌的异常增加会导致严重的低血糖症或低血糖，这种状态可能导致包括癫痫发作和脑损伤的严重疾病。药物引起的低血糖症可能是由于磺酰脲类药物或胰岛素服用过量引起的。许多医学病症的特征是非药物引起的内源性高胰岛素低血糖症，例如胃旁路手术后的高胰岛素低血糖症。

低血糖症会导致多种症状，包括缺乏协调性、意识错乱、意识丧失、癫痫发作甚至死亡。轻度低血糖的大多数发作都可以通过摄入葡萄糖片或其他含有碳水化合物的饮料或零食来有效地自我治疗。较严重的症状性低血糖也可以通过口服摄入碳水化合物来治疗。然而，当低血糖患者由于意识错乱、神志不清或其他原因而无法口服葡萄糖补充剂时，则需要肠胃外治疗。作为非医院救援程序，有时由患者本人或受过训练以识别和治疗严重低血糖的患者同伴来皮下或肌内注射高血糖激素-胰高血糖素。

最近观察到餐后低血糖症(PPH)为胃旁路手术(减肥术后患者)的副作用或并发症(Singh等人,Diabetes Spectrum 25:217-21,2012；Patti等人,Diabetologia 48:2236-40,2005；Service等人N Engl J Med 353:249-54,2005)，包括在Roux-en-Y胃旁路手术(RYGB)的常规手术之后。胃旁路手术通常观察到的副作用是“倾倒(dumping)”，这是由于摄入了单糖并迅速将食物排空进入小肠而造成的。这通常表现为血管舒缩症状(例如潮红、心动过速)、腹痛和腹泻(Singh等人,Diabetes Spectrum 25:217-21,2012；Mathews等人,Surgery 48:185-94,1960)。进食后几个小时内可能会出现延迟倾倒现象，其原因是由近端小肠快速吸收单糖而引起的胰岛素对高血糖的反应。与在手术后不久发现并随时间而改善的倾倒相比，高胰岛素低血糖症在胃旁路手术后呈现数月至数年(通常为1年左右，最多3年)。该综合征与倾倒的区别在于严重餐后神经低血糖症(在倾倒中通常不存在)以及胰腺胰岛细胞增殖症(胰岛细胞增大、β细胞从导管上皮发育、以及胰岛与胰管并置)的发作。与倾倒不同，营养调控不能缓解餐后低血糖症(PPH)的症状。

仍然需要用于治疗减肥术后患者的餐后低血糖症的其他方法。

发明内容

减肥术后低血糖(PBH)是一种被日益认识到的胃旁路手术的并发症。当前的治疗选择不具有最佳的疗效。本发明的某些实施方案涉及使用较低的、更具生理剂量的胰高血糖素或胰高血糖素类似物以缓解PBH。本文所述的方法和组合物提供了更有效的策略，以降低患有或有发展PBH风险的患者中低血糖的可能性和严重性，同时还防止反弹性高血糖。