[发明专利]通过评价肿瘤遗传异质性来预测对治疗的应答的方法

说明书

本发明是预测结肠直肠癌患者对治疗的响应的方法，该方法包括经由分析来自患者的样品的循环肿瘤DNA来测量肿瘤遗传异质性。

发明领域

本发明涉及肿瘤学领域。更具体而言，本发明涉及癌症患者的基于核酸的测试领域。

发明背景

许多结肠直肠癌（CRC）患者在从较早期疾病进展后被诊断为转移性疾病。在那时，预后很差，并且有效治疗的最佳选择是至关重要的。目前，mCRC患者接受靶向抗EGFR治疗加上化学疗法（基于RAS野生型状态），或者所有来者对于抗血管生成加上化学疗法都是合格的。传统上，手术样本可以就突变的存在进行测试。现代诊断方法依赖于循环肿瘤DNA（ctDNA）中发现的突变，以预测肿瘤抗性和复发性。例如，抗性突变的突变体等位基因频率（AF）的增加指示了发展对特定靶向疗法的抗性。然而，需要从治疗前到治疗后的肿瘤进化的更一般评价，以便选择适当的治疗。

发明概述

在一些实施方案中，本发明是用于将癌症患者鉴定为可能积极响应治疗方案的方法，所述方法包括以下步骤：提供从患者获得的样品，其包括至少一种实体瘤样品和至少一种血浆样品；在样品中确定表1中列出的每种生物标记物的至少一部分的序列；确定生物标记物序列中的遗传异质性的量，所述异质性的量选自血浆回收率（PRR）、突变体等位基因肿瘤异质性（MATH）和多变体基因计数（MVGC）；如果遗传异质性的量低，则将患者鉴定为可能积极响应治疗方案；或如果遗传异质性的量高，则将患者鉴定为不太可能积极响应治疗方案。癌症可以是I、II、III或IV期的非小细胞肺癌（NSCLC）或结肠直肠癌（CRC）。对治疗的积极响应可以是增加的无进展存活（PFS）或增加的总体存活（OS）。治疗方案可以是同时或序贯的用FOLFOXIRI-贝伐珠单抗治疗和FOLFOX-贝伐珠单抗治疗。

在一些实施方案中，遗传异质性的量是组织-血浆一致性，其作为血浆回收率（PRR）、组织回收率（TRR）和Jaccard指数（JI）中的一种或多种进行测量。对于PRR，高异质性是PRR=0，低异质性是PRR=1，而中间异质性是0PRR1。PRR可以确定为共享血浆和匹配的组织变体与总血浆变体的比率。

在一些实施方案中，遗传异质性的量是突变体等位基因肿瘤异质性（MATH）。高异质性可能是高于中值、在顶部三分位数或顶部四分位数的MATH。MATH可以根据式1确定，或是例如根据式2确定的染色体加权的MATH（cwMATH）。

在一些实施方案中，遗传异质性的量是多变体基因计数（MVGC），并且高异质性是MVCG0，而低异质性是MVGC=0。MVGC可以确定为具有多重突变的许多基因。

在一些实施方案中，在化学疗法过程前和在化学疗法后的多于一个时间点期间收集血浆样品，并且在时间点之间比较遗传异质性的量，并且如果比较检测到时间点之间的增加，则遗传异质性高。

在一些实施方案中，遗传异质性的量是例如在APC、TP53或FBXW7中基因截短的存在。基因截短的存在只能在治疗后血浆中进行测量。

在一些实施方案中，本发明是治疗II、III或IV期的非小细胞肺癌（NSCLC）或结肠直肠癌（CRC）患者的方法，其包括以下步骤：提供从患者获得的样品，其包括至少一种实体瘤样品和至少一种血浆样品；在样品中确定表1中列出的每种生物标记物的至少一部分的序列；确定生物标记物序列中的遗传异质性的量，所述异质性的量选自血浆回收率（PRR）、突变体等位基因肿瘤异质性（MATH）和多变体基因计数（MVGC）；如果遗传异质性的量低，则将患者鉴定为可能积极响应侵略性较小的治疗方案，并且施用侵略性较小的治疗方案；或如果遗传异质性的量高，则将患者鉴定为不太可能积极响应侵略性较小的治疗方案，并且施用侵略性较大的治疗方案。与侵略性较小的治疗方案相比，侵略性较大的治疗方案可以是更高剂量的治疗、一种或多种治疗剂的添加、以及延长的治疗持续时间。