[发明专利]包含新型白杨素衍生物化合物作为活性成分的用于预防或治疗糖尿病并发症的药物组合物

说明书

本发明涉及一种包含白杨素衍生物化合物作为有效成分的用于预防或治疗糖尿病并发症的药物组合物，更详细而言，涉及一种具有抑制晚期糖基化终末产物的形成的效能，可以预防或治疗糖尿病并发症的包含白杨素衍生物化合物作为有效成分的用于预防或治疗糖尿病并发症的药物组合物。

技术领域

本发明涉及一种包含新型白杨素衍生物化合物作为活性成分的用于预防或治疗糖尿病并发症的药物组合物，更详细而言，涉及一种通过具有优异的晚期糖基化终末产物(AGE)的形成的抑制效果，能预防或治疗糖尿病并发症的包含白杨素衍生物化合物作为有效成分的用于预防或治疗糖尿病并发症的药物组合物。

背景技术

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一种通常与肥胖有关的进行性疾病(progressive disease)，其特征在于胰岛素缺乏及胰岛素抵抗或两者。空腹和餐后血糖升高时，患者会暴露于急性及慢性并发症(微血管及大血管(micro-and macro-vascular))中，这些并发症会导致失明、肾功能衰竭、心脏病、卒中(strok)及截肢(amputation)。已证明血糖调整的改善降低这些糖尿病并发症的风险。

由于这些疾病的进行性属性，为了保持血糖调整，需要不断发展的治疗策略。糖尿病有两种类型：1型糖尿病或儿童糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)，以及2型糖尿病或成人糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)。1型糖尿病患者由于合成和分泌胰岛素的胰腺β细胞的免疫破坏而必须缺乏胰岛素。2型糖尿病的病因更为复杂，其特征是相对胰岛素缺乏、胰岛素作用降低和胰岛素抵抗。早发性NIDDM或青少年发病的成年性糖尿病(maturity-onset diabetes of the young；MODY)具有中年发病的最常见形式的NIDDM的许多特性(Rotter外，1990)。对于MODY，观察到了明确的方式的遗传(常染色体显性)。在MODY家族中已经确认出至少三种完全不同的突变(Bell外，1996)。

另一方面，糖尿病并发症包括糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、糖尿病性心肌梗塞、糖尿病性视网膜病、糖尿病性白内障、糖尿病性血管并发症或糖尿病性溃疡，已知其主要原因是因多元醇途径的醛糖还原酶(aldose reductase)的激活而积累过量山梨醇。因此，周知抑制醛糖还原酶在糖尿病并发症的治疗和预防中起重要作用。据报告迄今为止开发出的醛糖还原酶抑制剂，如zopolrestat、ponalrestat、sorbinil、tolrestat、fidarestat、ranireatat及epalrestat等在各种动物实验中可以预防和延迟糖尿病并发症。

但是，在临床试验中，zopolrestat及ponalrestat的疗效较差，并且，由于sorbinil的过敏反应和tolrestat的肝功能障碍等副作用而在开发过程中被中止。目前，在日本和美国正在进行ranireatat和fidarestat的临床试验。Epalrestat未获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，仅在日本于1992年被批准上市。

此外，山梨糖醇的积累通过山梨糖醇脱氢酶转化为果糖，因此，高浓度的果糖与蛋白质结合，最终加速了晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGE)的形成。在此，已知晚期糖基化终末产物不仅攻击生物组织和细胞来促进衰老，而且还涉及引起多种疾病，包括糖尿病、心脏病和癌症等。另外，当形成晚期糖基化终末产物时，在血管壁或淋巴细胞的细胞膜形成可以与晚期糖基化终末产物结合的受体(RAGE：Receptor ofAGEs)，若晚期糖基化终末产物结合于受体，则与炎症相关的各种免疫因素被激活而引起或恶化慢性疾病。

另外，白杨素(Chrysin)为黑杨(Populus nigra L.)的嫩叶、日本五针松(五针松)(Pinusparviflora Sieb.et Zucc.)的心材或配糖体柯因葡糖苷，包含于CormusTschonoskiMaxim(蔷薇科)的树皮。众所周知，白杨素通常具有抗氧化作用，用于止痛药等中。