[发明专利]睾酮治疗方法

说明书

公开通过每天多次给药睾酮调配物来预防或减少睾酮替代治疗(testosterone replacement therapy；TRT)的副作用的方法和系统。本发明的所述方法使得例如因为其希望试图怀孕而不能忍受前述TRT方案或处于罹患心血管副作用的风险下的男性能够接受TRT治疗。

相关申请的交叉引用

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2018年2月2日提交的第62/625,653号美国临时专利申请；和2018年11月7日提交的第62/756,976号美国临时专利申请的优先权。以上引用的两个临时申请的全文以引用的方式并入本文中。

技术领域

本公开一般来说涉及睾酮替代治疗(testosterone replacement therapy；TRT)，且确切地说通过每天多次给药睾酮调配物来预防或减少TRT副作用的方法和系统。

背景技术

睾酮是一种同化类固醇和主要男性性激素，其促进男性生殖组织，如前列腺和睪丸的发育。其可以其不变形式活化雄激素受体，或其可在与雄激素受体结合之前通过酶5α-还原酶而转化成5α-二氢睾酮(dihydrotestosterone；DHT)。一旦结合，受体-激素复合物移动到细胞核中，从而改变细胞DNA上的特定基因序列且调节其转录以促进形成睾酮敏感性组织的蛋白质的合成。

依赖于睾酮的若干男性生殖方法中的一个是精子发生，其中被称为精原细胞的原始生殖细胞分裂以产生精母细胞，所述精母细胞形成被称为精细胞的初期精子细胞，所述精细胞成熟为被称为精子的充分生长的精子细胞。适当的睾酮水平在最终精细胞成熟步骤方面尤其关键且以确保正常精液质量(即，精子计数为每毫升精液至少2000万精子)。

低睾酮，也称为低T或性腺功能低下症，是一种其中睪丸产生不充足的睾酮且定义为血清总睾酮水平小于每分升300纳克(ng/dL)的病状。低睾酮影响全世界大于10％的男性，其中在老年、长期患病和具有各种其它可更改的风险因子(如肥胖症和糖尿病)的那些男性中具有较高发生率。睾酮缺乏症与男性中的广泛范围的其它阴性健康结果相关联，包含相对于具有正常睾酮水平的男性，更低的肌肉量、骨矿物质密度和血容比和血红蛋白浓度；更小的前列腺腺体；和精力和性功能下降。确切地说，低睾酮水平可导致少精子症(低于精液中的正常精子计数)或甚至无精子症(精液中无精子)。

近年来，睾酮替代治疗(TRT)，其中通过若干已知手段中的任一个给药含有睾酮或其盐、酯或前药的医药组合物，已变为低睾酮的标准治疗。目前的TRT递送系统包含透皮凝胶和贴片、可注射组合物和长效皮下丸粒。

虽然已显示TRT增加血清睾酮水平到正常范围且提高患者的骨矿物质密度、前列腺体积、精力和性功能，但治疗可能抑制垂体促性腺激素，尤其促卵泡激素(follicle-stimulating hormone；FSH)和促黄体激素(luteinizing hormone；LH)，其可导致更小的睾丸体积和对应精子发生、精液质量减弱(即，少精子症或无精子症)，且因此生育力减弱。有时给药各种药物，包含柠檬酸克罗米芬(clomiphene citrate)、阿那曲唑(anastrozole)和人类绒膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin；HCG)，抵消这些效果，但这些药物也具有各种不合期望的副作用，包含性欲减退和男性乳房发育症。

此外，TRT的安全性仍为主要关注点。大部分TRT递送模式，尤其睾酮酯注射，可能增加患者的血红蛋白和血容比浓度，这可导致被称为继发性红细胞增多症的病状。非受管红细胞增多症可导致如以下的并发症：黄疸、瘙痒、脑血管意外、血栓形成和出血。另外，血容比水平升高与死于心血管疾病的风险增加相关联。